Болезнь Альцгеймера (БА): гипотезы механизмов развития
Наиболее распространенной моделью патогенетического процесса при БА является ?-амилоидная гипотеза. Накапливается все больше данных, что пресенилины являются непосредственно ?-секретазой , ведущей к процессингу АРР и образованию ?-амилоида, или, что наиболее вероятно, необходимым компонентом, обеспечивающим участие какой-то ?-секретазы в эндопротеолизе белка амилоидного предшественника [ Selkoe, 1999 ]. Генотип АРОЕ, по-видимому, влияет на возраст начала БА у носителей мутаций в АРР гене. Показано, что пресенилины участвуют в протеолизе не только АРР, но и других белков, например, NOTCH-рецепторов и др. Такие белки могут участвовать в регуляции транскрипции многих генов. Это позволяет предположить и другие механизмы развития БА. Например, мутации в гидрофобных доменах генов пресенилинов могут вызывать структурные нарушения мембран, что может вести к нарушениям транспорта белков и доступности внутримембранных компонентов эндопротеазам, а соответственно, к изменению процессинга ряда белков [ Рогаев, 1999 ]. Характерно, что нормальные функции белков генов, вовлеченных в патогенез при БА, могут быть совершенно не связаны с их патогенетическими свойствами. Например, АРР может служить рецептором, моделирующим рост нервных клеток и нервных окончаний, помимо участия в амилоидогенезе, а АРОЕ является ключевым белком метаболизма липопротеинов. В попытке приблизиться к созданию наиболее универсальной модели БА, было предложено рассматривать болезнь Альцгеймера как патогенетический "триплекс", включающий три группы факторов [ Рогаев, 1999 ]:
1. Центральный механизм развития БА, связанный с мутациями в генах амилоидного предшественника и пресенилинов 1 и 2, которые неизбежно ведут к агрессивным семейным формам БА.
2. Эволюционно-онтогенетические факторы, связанные со специфическими для человека изменениями в структурных или регуляторных генах, (например, АРОЕ [ Рязанская и др., 1999 ]), ослабление давления отбора на генотип человека в "достарческом" периоде жизни в отношении некоторых признаков и появление эволюционно-новой системы пирамидальных нейронов, особенно чувствительных к нейродегенеративным стимулам, - объясняют специфичность БА, характерную только для определенных отделов мозга при старении у человека.
3. Индивидуальные факторы, к которым относятся трофические факторы (цереброваскулярные, липопротеиновые факторы, метаболизм глюкозы, факторы роста нервов), ошибки транскрипции и соматические мутации ДНК в клетках мозга, возможности мозга индивида (зависящие от его раннего развития, генетических факторов, образа жизни, образования, интеллектуальной деятельности и т.д.), предполагаемые эпигенетические факторы риска БА (окислительный стресс, бактериальные или вирусные инфекции, токсическое воздействие металлов, гипертония, депрессии), - наиболее важны для спорадических поздних форм БА или клинического полиморфизма в проявлении БА у носителей мутаций в главных генах БА.
