Бета-амилоид: предшественник (ПБА, APP)
Амилоид-B образуется из своего предшественника, названного предшественником В-амилоида (ПБА), путем протеолитического выщепления [ Goldgaber, ea 1987 , Groner, ea 1995 ]. Аминокислотная последовательность В-амилоида происходит из частей экзонов 14 и 15 ПБА695 или экзонов 16 и 17 ПБА770. Это обстоятельство свидетельствует о том, что В-амилоид не может возникнуть в результате альтернативного сплайсинга ПБА и что для его появления необходимо протеолитическое расщепление молекулы предшественника по N- и С-концам последовательности амилоида р. Возникает вопрос: каким образом ПБА генерирует В-амилоид? Что определяет и регулирует этот процесс? На сегодня в литературе предлагаются два основных пути превращений ПБА ( рис, 3 ).
Первый из них - секреторный путь [ Esch, ea 1990 ], долгое время считавшийся единственно физиологическим, заключается в протеолитическом расщеплении молекулы ПБА в пределах последовательности В-амилоида (по положению 16 Ар 1-40 или по положению 687 в нумерации ПБА770) гипотетическим ферментом альфа-секретазой . В результате во внеклеточную среду освобождаются растворимый ПБА (рПБА) и сравнительно небольшой мембранозаякоренный С-концевой фрагмент с молекулярной массой 8 кДа ( рис. 3 ). Эксперименты с использованием биологических токсинов предполагают, что В-амилоид выщепляется из ПБА в клеточном компартменте с кислым рН, отличном от лизосом, скорее всего в поздних везикулах аппарата Гольджи или ранних эндосомах [ Busciglio, ea 1993 , Koudinov, ea 1997 ].
Второй - альтернативный путь процессинга [ Golde, ea 1992 ] - связан с протеолизом по положению 672 ПБА770 и ведет к появлению С-концевых фрагментов ПБА с молекулярной массой 10 кДа, включающих в себя всю последовательность В- амилоида ( рис. 3 ), Этот путь, ведущий к образованию В-амилоида, в течение длительного времени представлялся патологическим, имеющим место только при болезни.
ПБА имеет многодоменную структуру трансмембранного белка, содержащего:
1) район, богатый цистеином, "кислый" фрагмент и два предполагаемых участка гликозилирования по аминокислоте аспарагину во внеклеточном домене,
2) трансмембранный домен и
3) С-концевой внутриклеточный домен. Амилоидогенный В-амилоид составляет часть внеклеточного домена (28 аминокислотных остатков) и часть трансмембранного домена (11-15 аминокислот) предшественника ( рис. 2 ). См. Ген предшественника бета-амилоида (ПБА)
APP (ген предшественника бета-амилоида)
Смотрите также:
