Обратная транскриптаза: точность транскрипции или репликации
Обратные транскриптазы характеризуется необычно низкой точностью обратной транскрипции или репликации, что определяет высокую генетическую вариабельность содержащих эти ферменты вирусов.
Для вирусов этой группы характерно эволюционное разнообразие и быстрое приспособление к изменению окружающих условий. Наиболее ярко это свойство проявляется в выработке резистентности ВИЧ к воздействию ингибиторов. Например, к некоторым лекарствам, подавляющим репродукцию ВИЧ, резистентность до 100 раз и более образуется за 2-3 недели.
Учитывая частоту мутаций и величину генома вируса (около 9200 н. о.), легко вычислить, что за один раунд репликации в геноме вируса образуется в среднем одна мутация. Причины столь низкой точности обратных транкриптаз вирусов связаны с необходимостью этим ферментам катализировать как обратную транскрипцию, так и репликацию.
Мы хотели бы обратить внимание на полезную для людей сторону такого явления. Многочисленными исследованиями в ряде лабораторий показано, что пониженная субстратная специфичность обратных транскриптаз проявляется не только по отношению к матрице, но также и по отношению к гликону и трифосфатному остатку dNTP. Хотелось бы отметить, что впервые такой вывод был сделан в 1986 в совместном исследовании групп Р.Ш. Бибилашвили и лаб. Краевского [ Chidgeavadze ea 1996 , Краевский ea 1987 , Krayevsky ea 1988 ].
Так, при замене гидроксила в 3'- положении dNTP на разнообразные, в том числе и объемные группировки, при модификации любого из трех фосфатных остатков dNTP или всех трех фосфатов одновременно, а также при многих других модификациях, не происходит значительной потери субстратных свойств таких модифицированных dNTP по отношению к обратным транскриптазам, но они полностью лишают сродства к другим ДНК-полимеразам (см. обзоры [ Краевский ea 1992 , Краевский ea 1994 , Краевский ea 1996 ]).
Использование названного свойства обратных транскриптаз легло в основу создания всех лекарств нуклеозидной природы для лечения больных синдромом приобретенного иммунодефицита ( СПИД ) (обзоры [ Mitsuya ea 1992 , De Clercq ea 1998 ]).
Еще одним ферментом, значительно отличающимся по многим свойствам от канонических ДНК-полимераз, является концевая дезоксинуклеотидилтрансфераза (TDT) .
Смотрите также:
