Сайленсеры и наследование репрессированного состояния
Наследуемость транскрипционного состояния отнюдь не определяется природой самого молчащего локуса или его хроматина [ Holmes, ea 1996 ]. Это скорее свойство сайленсера . При отсутствии сайленсера репрессия исчезает за один клеточный цикл. Следовательно, сайленсеры требуются для наследования репрессированного состояния. Возможно, эпигенетическая наследственность репрессированного состояния, наблюдаемая во многих случаях ЭП, обусловлена специфическими последовательностями, нужными именно для репрессии. И как дополнение к собственно сайленсеру, связанные с ним белки - Rap1p , Abflp и ORC , и Sirlp , по-видимому, принадлежат к категории компонентов, необходимых для существования сайленсинга. Мутации некоторых из них дают общий фенотип: частичный сайленсинг, эпигенетически наследуемый и приводящий к смешанным популяциям репрессированных и дерепрессированных клеток, каждая из которых с высокой частотой дает потомство с тем же транскрипционным статусом, что и у родителей.
Таким образом, сайленсеры. ассоциированные с ними белки и Sirlp, по-видимому, представляют собой структуру, чья роль состоит в управлении образованием гетерохроматина и в поддержании его структуры. Так, сайленсеры обеспечивают геномную память на уровне экспрессии. Будучи собранным, такой комплекс проходит через все стадии клеточного цикла и может быть унаследован дочерними клетками. Если же гетерохроматин исчезает на определенной стадии клеточного цикла то сайленсер гарантирует его эффективную сборку.
Два наблюдения поддерживают эту модель сборки-разборки.
Во-первых, молчащие промоторы, по-видимому, более доступны для специфических факторов транскрипции перед митозом или в его процессе [ Thompson. ea 1994 ].
Во-вторых, молчащие домены, активированные исчезновением гетерохроматина в этой области, должны пройти через определенную стадию клеточного цикла, S-фазу или более позднюю фазу, чтобы вернуться в молчащее состояние [ Miller, ea 1984 ]. Riflp и Rif2p взаимодействуют с Raplp . Мутации в RIF1 или RIF2 приводят к умеренной элонгации теломер и увеличенному теломерному сайленсингу [ Kyrion, ea 1993 , Wotton. ea 1997 ]. Одновременная делеция обоих генов вызывает резкое увеличение длины теломер, тогда как гиперпродукция каждого гена уменьшает длину теломер. Выполнение этими белками функции по регуляции длины теломер требует участия С-конца белка Rap1p и, возможно, что Rif1p и Rif2p взаимодействуют друг с другом in vivo [ Wotton. ea 1997 ]. Rif1lp на одной теломере может взаимодействовать с Rif2p на другой и играть важную роль в образовании теломерных кластеров [ Palladino, R. ea 1993 , Klein, ea 1992 , Gotta, ea 1996 , Palladino, ea 1993 ].
RIF1, возможно, играет ключевую роль в поддержании баланса между сайленсингом в локусах НМ и теломерах, обусловленную конкуренцией за белки Sir [ Buck, ea 1995 ]. Длина теломеры, возможно, регулируется по механизму отрицательной обратной связи, которая может чувствовать точное число С-концов Rap1p на конце хромосомы. Марканд и соавт. [ Marcand, ea 1997 ] предложили модель, в которой комплексы Rap1p-Sir и Rap1p-Rif расположены на противоположных концах C1-3А-теломерных повторов. Взаимодействия Rap1p-Sir благоприятны на проксимальном конце телосомы благодаря кооперативным взаимодействиям между самими белками Sir и между белками Sir и гистонами НЗ и Н4. Количество Rif-комплексов представляется основным параметром, регулирующим длину теломеры. Укорочение теломер в связи с суперпродукцией белков Rif, возможно, связано с распространением Rif- комплексов вдоль теломеры. Комплекс Rif1p-Rif2p, похоже, действует на дистальном конце теломеры и взаимодействие с белками, связывающимися с концами теломер, способствует сборке. К группе таких белков относятся Est1 [ Virta, ea 1996 ], Cdc13 [ Lin, ea 1996 , Nugent, ea 1996 , Garvik, ea 1995 ] и Stn 1p [ Grandin, ea 1997 ]. Другой кандидат для воздействия Rif - это Rif1p - геликаза , ингибирующая элонгацию теломер [ Schulz, ea 1994 ].
Смотрите также:
