Теломераза: общие сведения
Гипотеза Оловникова о принципе маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов, оставалась умозрительной, пока в 1985 г. Грейдер и Блэкборн не обнаружили теломеразу. Выяснилось, что концы линейных хромосом Tetrahymena образованы короткой, тандемно повторяющейся последовательностью ДНК, которую синтезирует специальная полимераза (теломераза), имеющая постоянно ассоциированную с ней РНК-матрицу [ Greider C.W., Blackburn E., 1985 ]. Теломеразы являются рибонуклеиновыми ферментами. РНК-компонент теломераз содержит короткий район (матрицу), комплементарный одному повтору (часто матрица бывает длиннее, чем один повтор) G-богатой цепи теломерной ДНК [ Blasco M.A. et al., 1995 ]. Теломеразы обнаружены в большинстве исследованных видов эукариот, имеющих линейные хромосомы. Оказалось, что теломеры подавляющего большинства эукариотических хромосом образованы монотонно повторяющимися короткими последовательностями ДНК, которые синтезируются при участии теломераз. Механизм действия теломераз - это повторное копирование матрицы, включающее этап элонгации, когда дезоксирибонуклеотиды последовательно добавляются к 3'-концу G-богатой цепи теломеры, и этап транслокации фермента на конец новообразованной цепи [ Harley C.B. et al., 1994 ] ( рис. 1 ). В результате действия теломеразы образуется достаточно длинный 3'-конец, по которому затем достраивается комплементарная цепь. В итоге теломера становится длиннее. Обнаружили, что соматические клетки лишены теломеразной активности [ Harley C.B., 1991 , Harley C.B. et al., 1990 ]. Их теломеры укорачиваются как в процессе онтогенеза, так и при культивировании клеток in vitro [ Harley C.B. et al., 1990 , Allsopp R.C. et al., 1995 ]. Причиной укорачивания теломер считают концевую недорепликацию, возникающую из-за невозможности образования крайнего РНК-праймера при репликации 3'-конца ДНК [ Оловников A.M., 1972 ]. В иммортальных, в том числе в половых , клетках есть теломеразная активность [ Wright W.E. et al., 1996 ], и не происходит укорачивания теломер.
Наиболее изучены теломеразы простейших, дрожжей и млекопитающих. Структуры синтезируемых теломеразами повторов сильно различаются среди простейших ( табл. 1 ), у всех позвоночных теломеразы синтезируют одинаковую последовательность - ( TTAGGG )n [ Meyne J. et al., 1989 ]. При этом существуют значительные межвидовые различия в структуре теломеразы даже среди млекопитающих [ Blasco M.A. et al., 1995 ]. Теломерные повторы у мышей значительно варьируют по длине и у некоторых линий достигают 150 т.п.н. [ Kipling D., Cooke H.J., 1990 , Starling J.A. et al., 1990 ]. Утверждают, что теломераза отсутствует в клетках дрозофилы .
Учитывая структуру теломерного повтора (TTAGGG) не содержащего цитидин, ясно, что аналоги цитидина, обладающие свойствами ингибиторов обратных транскриптаз , такие как 2',3'-дидезоксицитидин не должны влиять на функции теломеразы.
Теломераза активируется белком MYC
Смотрите также:
