Сплайсинг альтернативный: введение
Альтернативный сплайсинг (alternative splicing) [франц. alternative, от лат. alter — один из двух; англ. splice — сращивать, соединять] — непоследовательное в плане расположения в гене лигирование нуклеотидных последовательностей РНК-предшественника, транскрибированных с экзонов и интронов гена, с образованием зрелой мРНК, которая по структуре и кодируемой ею информации отличается от обычной, нормальной. В результате А.с. один ген может кодировать несколько различных по структуре и функции белков. В среднем каждый ген человека способен обеспечивать синтез трех различных мРНК (т. е. кодировать 2—3 отличающихся друг от друга белка). Напр., в результате А.с. первичного продукта транскрипции гена кальцитонина образуются две разных мРНК, одна из которых накапливается в щитовидной железе и обеспечивает синтез кальцитонина, а другая — в гипоталамусе, где кодирует синтез пептида, родственного кальцитонину, но отличающегося от него по функции.
Сущность альтернативного сплайсинга заключается в том, что в результате посттранскрипционного процессинга предшественника мРНК, из которого в результате сплайсинга вырезаются некодирующие последовательности нуклеотидов, соответствующие интронам транскрибированного гена, образуются зрелые мРНК, различающиеся по своей первичной структуре. В результате в разных клетках из одного и того же предшественника получаются молекулы зрелых мРНК, которые объединяют в различных комбинациях последовательности экзонов транскрибированного гена.
Впервые неоднозначность сплайсинга была обнаружена у аденовирусов - крупных вирусов, инфицирующих клетки животных ( Ziff E.B., 1980 ). Геном аденовирусов направляет синтез нескольких очень длинных РНК-транскриптов , каждый из которых содержит нуклеотидные последовательности, кодирующие целый ряд различных белков. Альтернативные пути сплайсинга приводят к тому, что из совершенно одинаковых первичных транскриптов образуются молекулы мРНК разных типов, имеющие одну и ту же 5'-концевую последовательность (5'-кэп), которая, таким образом, инициирует синтез нескольких разных белков. Правило последовательного смыкания донорных и акцепторных интронных контактов не соблюдается. Остается неясным, как осуществляется контроль альтернативного сплайсинга РНК-транскриптов. Альтернативный процессинг РНК, возможно, имеет определенные преимущества, а именно экономичность: повышение информационной емкости генома в этом случае не сопровождается увеличением его размеров.
На рис. I.35 представлена схема экзонной структуры гена модулятора cAMP-респонсивного элемента человека (CREM) . Во время сперматогенеза происходит переключение с синтеза репрессоров транскрипции CREMальфа , CREMбета и CREMгамма на образование CREMтау , который содержит две дополнительные последовательности, обогащенные Gln (Q1 и Q2), необходимые для транс-активации транскрипции. Более короткий транскрипт, синтез которого инициируется на промоторе P2, процессируется с образованием зрелых мРНК, которые кодируют группу небольших молекул репрессоров ( ICER ). Инициация синтеза РНК на промоторе P2 активируется под действием ритмических гормональных сигналов эпифиза мозга.
В результате использования такого механизма одна и та же последовательность нуклеотидов гена может кодировать несколько разных белков. Комбинаторика объединения последовательностей нуклеотидов пре-мРНК в процессе альтернативного сплайсинга может быть очень сложной, поскольку в него вовлекаются интроны и экзоны, а их объединение происходит с использованием различных точек сплайсинга, локализованных в этих последовательностях. Распознавание участков ДНК, в которых находятся точки сплайсинга, участвующие в конкретном акте посттранскрипционного процессинга пре-мРНК, происходит с участием специфических белков в результате белково-нуклеинового взаимодействия.
Смотрите также:
