ВИЧ-инфекция и СПИД: патогенез
ВИЧ-1 и ВИЧ-2 относятся к ретровирусам С-типа . Репликация ретровирусов подвержена ошибкам (в основном, на стадии обратной транскрипции ) и характеризуется высокой частотой спонтанных мутаций (в среднем происходит 1-10 ошибок на геном за цикл репликации). Из-за высокой скорости репликации вируса и большой частоты мутаций у одного и того же больного накапливается множество близких вариантов вируса, называемых квазивидами . В результате отбора преимущественно сохраняются квазивиды, приобретшие в результате мутаций устойчивость к антиретровирусным препаратам (с мутациями в гене pot ) и факторам иммунной зашиты (с мутациями в генах структурных и неструктурных белков).
Функция регуляторных ( Tat и Rev ) и дополнительных ( Nef , Vpr , Vpu ( Vpx у ВИЧ-2 ) и Vif ) белков, синтезирующихся на ранних этапах репликации, известна лишь отчасти.
Белки Tat и Rev накапливаются в ядре и связываются с определенными участками вирусной РНК: первый с трансактивируемым регуляторным элементом (TAR) в области длинных концевых повторов , второй - с Rev-чувствительным регуляторным элементом (RRE) в области гена env . Белок Tat активирует транскрипцию промоторной области LTR и необходим для репликации вируса. Белок Rev обеспечивает транспорт несплайсированных форм мРНК из ядра и переключение синтеза регуляторных белков на синтез структурных.
Белок Nef подавляет экспрессию молекул CD4 и МНС класса I и МНС класса II на поверхности инфицированных клеток, позволяя вирусу ускользать от распознавания цитотоксическими Т-лимфоцитами и СD4+-Т-хелперами . Белок Vpr играет важную роль в переносе провируса в ядро и вызывает задержку пролиферации клетки в фазе G2. Белок Vpu ВИЧ-1 участвует в разрушении комплексов CD4-gp160 в эндоплазматической сети, позволяя тем самым gp160 включаться в формирование новых вирионов . Функция белка Vpx ВИЧ-2 изучена недостаточно; он причастен к ядерному импорту и важен для эффективной репликации ВИЧ-2 в моноцитах, но не в Т-клеточных линиях. Белок Vif блокирует ингибиторную активность APOBEC3G - внутриклеточного фермента, дезаминирующего цитозин в составе мРНК или ДНК, что приводит к накоплению мутаций G/A и распаду вирусной ДНК. APOBEC3G синтезируется в лимфоцитах и макрофагах - основных мишенях ВИЧ-инфекции; таким образом, Vif подавляет размножение ВИЧ-1 в этих клетках.
Основным рецептором для проникновения ВИЧ-1 в клетку является СD4 , присутствующий на поверхности Th-клеток , макрофагов , дендритных клеток , клеток Купфера , микроглиальных клеток и многих других. В роли корецепторов выступают рецепторы хемокинов CCR5 и CXCR4 . После связывания с рецептором CD4 молекула gp120 претерпевает конформационные изменения, обеспечивающие последующее эффективное взаимодействие его с корецептором; затем в gp41 происходят конформационные изменения, в результате которых gp41 внедряется в мембрану клетки-мишени.
Главная мишень вируса - макрофаги и активированные СD4+-T-клетки . Основным местом репликации ВИЧ служит лимфоидная ткань (подслизистая основа кишечника и лимфатические узлы), где происходит активация Т-лимфоцитов . Ведущим звеном патогенеза ВИЧ-инфекции является гибель С04+-Т-клеток и связанное с ней угнетение всех звеньев иммунной системы. Основной механизм гибели Т-клеток связывают не с непосредственным их инфицированием, а с гиперактивацией и последующим апоптозом множественных клонов-хелперов, среди которых преобладают не-ВИЧ-специфические. При естественном течении ВИЧ-инфекции число CD4+-T-клеток постепенно снижается, параллельно с этим происходит нарушение функции хелперов и сдвиг продукции Th1-клеток , обеспечивающих синтез факторов противовирусного иммунитета , в сторону выработки Тh2-лимфоцитов , активирующих воспалительную реакцию и гуморальный иммунный ответ .
Дендритные клетки при ВИЧ-инфекции выступают в двух противоположных ролях: выполняют обычную антигенпрезентирующую функцию и способствуют переносу ВИЧ-1 в лимфатические узлы благодаря присутствию на их поверхности молекул DC-SIGN , способных связывать вирус.
Цитотоксические Т-лимфоциты (СD8+-Т-клетки, ЦТЛ) играют ключевую роль в сдерживании репликации ВИЧ на ранних этапах, однако со временем сильный ЦТЛ-ответ ослабевает, возможно, из-за появления "ускользающих" мутантов: распознанные ранее эпитопы перестают быть иммунодоминантными. Функция ЦТЛ у ВИЧ-инфицированных снижена, им присущ недостаток перфорина и незрелый фенотип. Число CD8+-Т-клеток в ходе ВИЧ-инфекции также снижается, хотя и не так существенно, как у Th-клеток, возможно, будучи вторичным результатом потери специфичных Th-клеток.
Роль гуморального иммунного ответа в течении ВИЧ-инфекции изучена меньше. Наличие нейтрализующих антител у ВИЧ-инфицированных подтверждено рядом исследований, однако появление этих антител, по-видимому, запаздывает, т.к. к этому времени в плазме появляются и новые варианты вируса; таким образом, вирус постоянно "ускользает" от антител.
Для ВИЧ-2 характерна сниженная вирулентность и патогенность по сравнению с ВИЧ-1 и частичный иммунный контроль инфекции; некоторые штаммы ВИЧ-2 независимы от СD4-рецепторов и способны инфицировать клетки, используя другие рецепторы. Клинически латентный период продолжается в среднем 10 лет и более, многие инфицированные остаются асимптоматичными в течение всей жизни, уровень смертности на 70% ниже, чем у инфицированных ВИЧ-1.
Отличительной особенностью персистенции ВИЧ является формирование пула инфицированных СD4+-Т-клеток памяти , выступающих в роли основного резервуара латентной ВИЧ-инфекции (другими резервуарами служат макрофаги , дендритные клетки , микроглиальные клетки мозга , NK-клетки и др.). По мере образования и репликации новых вариантов вируса они также сохраняются в резервуарах. Период полувыведения СD4+-Т-клеток памяти составляет в среднем 44 мес, что в сочетании со способностью к делению делает их практически пожизненными источниками вируса, принципиально затрудняет лечение и делает невозможным полное избавление организма от инфекции.
Смотрите также:
.gif)