Генетическая рекомбинация фрагментов VH- и VL-генов и интеграцис c-myc гена
Заражение дифференцирующейся B-клетки вирусом ЭБВ ведет к ее пролиферации при продолжающейся дифференцировке в зрелую B- клетку. Происходящая при этом сборка вариабельных (V) генов тяжелых ( IgH ) и легких ( IgL ) цепей Ig осуществляется путем генетической рекомбинации фрагментов VH- и VL-генов.
Эта рекомбинация начинается на стадии пре-B-лимфоцита специфическими ферментами рекомбиназами . При рекомбинациях возникают ошибки, при которых в район генов Ig ( 14 , 2 и 22 хромосомы соответственно Н-генов , Lкаппа-генов и Lлямбда-генов ) переносится фрагмент хромосомы 8 , содержащий по месту разрыва ген c-MYC , имеющий сходные последовательности с сигнальными последовательностями фрагментов Ig-генов [ Max E., 1993 ].
В результате вероятны ошибки рекомбинации, при которых c-МYC встраивается в район гена IgH или IgL. При этом ген c-MYC оказывается в районе активированных в B-клетках IgH- или IgL- энхансеров, что обеспечивает его непрерывную (конститутивную) экспрессию.
Очевидно, и сам процесс транслокации в данной системе является тканеспецифичным, поскольку "использует" физиологические рекомбинации, свойственные B-клеткам. Важно отметить, что перенос хромосомы 8 , содержащей c-MYC , происходит в те участки хромосом 14 , 2 и 22 , которые являются "открытыми" в B-лимфоцитах. Таким образом, все три дифференцировочных фактора - специфические ТФ , энхансеры и конфигурация хроматина - задействованы в опухолевой трансформации B-лимфоцита при ЛБ .
Более того, и сама рекомбинация, ведущая к трансформации, является процессом, специфичным для дифференцировки B-клеток.
Очевидно, что активность Ig-энхансеров является ведущим фактором не только в процессе трансформации B-клетки, но и в поддержании опухолевого фенотипа ЛБ . И этот фенотип не отделим от дифференцировочного статуса B-клетки и базируется на нем. Эта картина установлена для эндемичной африканской лимфомы , развивающейся на фоне инфекции ЭБВ и тропической малярии . В редких случаях спорадической ЛБ перенос c-MYC в локус IgH разъединяет c-MYC с энхансером IgH. Однако Ig продолжает активную тканеспецифическую экспрессию, которая уже не требует классического Ig-энхансера. Эта IgH-экспрессия распространяется и на c-MYC [ Showe L.C. and Croce C.M., 1987 ].
Смотрите также:
