Действие онкогенов на дифференцировку и пролиферацию
Можно было бы предположить, что действие онкогенов на дифференцировку также в основном связано с изменениями регуляции клеточной пролиферации. Однако вызываемые ими эффекты не столь однозначны. Во-первых, необходимо отметить, что они сильно зависят от тканевой принадлежности клеток. Так, известно, что активированный Ras или Myc стимулируют пролиферацию и вызывают блок дифференцировки во многих типах клеток. Однако их экспрессия в монобластах ведет к ингибированию размножения и стимуляции перехода в моноциты [ Maher, ea 1996 ].
Конститутивная экспрессия Myc промотирует у трансгенных животных и терминальную дифференцировку кератиноцитов, стимулируя деление и переход стволовых клеток в " амплифицирующие " [ Watt, ea 1998 ].
Во-вторых, механизмы действия онкогенов на дифференцировку не исчерпываются, очевидно, их влиянием на пролиферацию. Например, Spi1 (PU.1) - член семейства транскрипционных факторов Ets - принадлежит к категории так называемых "генов-властителей" (" master genes ") дифференцировки, регулирующих активность большого набора генов, детерминирующих коммитирование и дальнейшее созревание клеток в том или ином направлении. Активность Spi1, ответственная кстати, и за активацию супрессора пролиферации p21WAF1 при действии различных дифференцировочных стимулов [ Nakano, ea 1997 ], предопределяет миелоидную дифференцировку клеток , а извращение функции этого белка в некоммитированных гемопоэтических клетках приводит к развитию эритролейкозов [ Tenen, ea 1997 ].
Лейкозогенное действие онкобелков Myb , вызывающих блок дифференцировки в незрелых миелоидных клетках , связано, по- видимому, с разобщением механизмов регуляции пролиферации клеток и экспрессии в них группы дифференцировочных белков. Продукт протоонкогена MYB, являясь транскрипционным фактором, непосредственно активирует транскрипцию гена миелопероксидазы , гена эластазы нейтрофилов , гена CD34 , гена CD13 и т.д. [ Tenen, ea 1997 , Weston, ea 1998 ].
Однако его онкогенные производные в результате перестроек утрачивают такую функцию, сохраняя при этом антиапоптотические активности (белок с-Myb трансактивирует ген BCL2 ) и способность промотировать вход в S-фазу [ Weston, ea 1998 ].
Смотрите также:
