Протоонкогены: роль в морфологической трансформации: введение
Существующие модели рассматривают образование ламеллоподий как следствие Rac -индуцированного повышения активности белка Por1 [ Kumar, ea 1998 , Van Aelst, ea 1997 ], возникновение стресс-фибрилл - как последствие активации миозинфосфатазы под действием Rho -киназы, а образование фокальных контактов - как результат связывания с актином цитоскелетных белков профилина и гельзолина , стимулируемого фосфатидилинозитолбифосфатом - одной из мишеней Rho [ Kumar, ea 1998 , Van Aelst, ea 1997 ].
Пока неясно, однако, обеспечиваются ли все эти реакции передачей сигналов исключительно между цитоплазматическими белками или изменение активности множества транскрипционных факторов также вносит свой вклад в эти процессы.
Таким образом, главенствующую роль в морфологической трансформации и приобретении локомоторного фенотипа играют, очевидно, протоонкогены, изменения активности которых приводят к активации белков семейства Ras и/или его эффекторов - PI3K , Raf и, возможно, RalGDS . По-видимому, только совокупность вызываемых ими изменений в регуляции активности псевдоподий, сборки/разборки цитоскелета и фокальных контактов при одновременном изменении активности большого набора транскрипционных факторов обеспечивает в конце концов приобретение клетками так называемого " полностью трансформированного" фенотипа , определяющего агрессивный характер роста.
Следует, однако, учитывать, что для проявления этих изменений необходима инактивация опухолевых супрессоров ( p53 , p19ARF и/или p16INK4a ), предохраняющих организм от появления в нем клонов клеток с конститутивно активированными Ras-MAP-киназными сигнальными путями . Кроме того, выраженность морфологической трансформации и способности к локомоции уменьшаются при повышении экспрессии некоторых других опухолевых супрессоров - Е-кадхерина [ Ровенский ea 1998 ] и pRb [ Li, ea 1996 ]. Более того, два других важнейших признака неопластической клетки - ослабление контактного торможения размножения и приобретение независимости от субстрата - зависят в первую очередь от инактивации определенных опухолевых супрессоров ( р53 , p27KIP , pRb , Е-кадхерина ). Поэтому кажется очевидным, что для возникновения характерных для опухолевых клеток изменений морфогенетических реакций требуется несколько генетических событий (мутаций), затрагивающих и опухолевые супрессоры, и протоонкогены.
Смотрите также:
