p53: корреляция с МЛУ
В число индукторов, активирующих нормальный р53, входят агенты, разными способами повреждающие ДНК, изменения пула рибонуклеотидов в клетке, изменения редокс-потенциала (например, накопление атомов активного кислорода в клетке), разрушение веретена деления и др. [ Glaccia A.J. and Kastan M.B., 1998 ]. Поскольку механизмы действия ряда противоопухолевых препаратов связаны с этими воздействиями на клетку, очевидно, что многие из цитостатиков должны являться активаторами р53.
Действительно, большое исследование Национального ракового института США, включившее 60 линий культивируемых опухолевых клеток и более 100 противоопухолевых препаратов, выявило прямую корреляцию между статусом р53 в клетках и их чувствительностью к цитотоксическому действию лекарств [ O'Connor P.M. et al, 1997 ]. Клетки с мутантным р53 чаще всего были более резистентными к препаратам с разным механизмом действия (например, к цисплатину и 5-фторурацилу ), чем клетки, обладавшие р53 дикого типа.
Эти данные свидетельствуют о существенной роли р53 в определении чувствительности злокачественных новообразований к химиотерапии.
Очевидно, однако, что эта проблема не так проста. Исследования регуляции р53 показывают, что характер модификаций, активирующих этот белок в ответ на стимулы, зависит от стрессорного воздействия, от тканевой и видовой принадлежности клеток, от типа аминокислотной замены в мутантном р53 [ Glaccia A.J. and Kastan M.B., 1998 ]. Разные повреждающие воздействия не только разными способами активируют р53, но и эта активация осуществляется через разные сигнальные пути [ Glaccia A.J. and Kastan M.B., 1998 ].
Смотрите также:
