p53 Ген: мутации в канцерогенезе человека
Повреждения гена р53 играют центральную роль и в канцерогенезе человека. Точечные мутации и делеции гена р53 наблюдаются примерно в 50% случаев злокачественных заболеваний, хотя частоты повреждений варьируют в зависимости от типа опухоли [ Hollstein, ea 1991 , Levine, ea 1991 ].
В отличии от дикого р53, мутанты обладают свойствами онкогенов : точечные мутанты могут иммортализовать первичные фибробласты ( Jenkins et al., 1985 ) и кооперировать с онкогенами в экспериментах по трансформации клеток ( Parada et al., 1984 ). Мутантный р53 может вносить вклад в развитие канцерогенеза либо посредством инактивирования дикого р53, либо вследствии преобретения им новых онкогенных свойств (так называемые "gain of function" мутации ).
Иследования последних лет показали, что мутации гена р53 - наиболее распространенная черта различных опухолей человека. В карциномах большинство мутаций (75-80%) являются миссенс- мутациями , продукт которых - дефектный белок; второй аллель в этих клетках, как правило, делетирован ( Baker et al., 1989 ; Nigro et al., 1989 ).
В саркомах наряду с миссенс-мутациями встречаются делеции , инсерции и перестройки гена р53 ( Levine, 1993 ). В саркомах часто сохраняется немутированный р53, что сопровождается амплификациями онкогенов, продукты которых инактивируют р53 ( Momand et al., 1992 ; George et al., 1992 ).
Природа мутаций, наблюдаемых в локусе р53, по-видимому, зависит от тканевой специфики опухоли. Этот факт может быть следствием селекции определенных типов мутантных белков в карциномах, или отражать механизм мутагенеза, который, по- видимому, различен в клетках различных типов тканей. Миссенс- мутации р53 часто встречаются при карциномах мозга ( Nigro et al., 1989 ), карциномах молочной железы ( Prosser et al., 1990 ), карциномах пищевода ( Hollstein et al., 1991 ), карциномах желудка ( Tamura et al., 1991 ), карциномах печени ( Brassac et al., 1991 ), карциномах легких ( Takahashi et al., 1989 ), карциномах лимфоидной системы ( Ahuja et al., 1989 ), карциномах яичников ( Marks et al., 1991 ), карциномах простаты ( Isaacs et al., 1991 ). Большинство из этих мутаций находятся в высококонсервативных областях гена. Чаще других встречаются мутации в 175, 248, 249, 273, и 282 кодонах (так называемых "горячих точках" мутаций р53).
Различные клетки (или типы тканей) характеризуются своими характерными горячими точками мутаций р53. Например, в опухолях печени у пациентов из южного Китая или южной Африки мутация р53 в 249 кодоне наблюдается наиболее часто (53% из всех рассмотренных примеров) ( Bressac et al., 1991 ). Однако не ясно, является ли предпочтительность замен аминокислот по определенным кодонам в р53 результатом селекции специфичного мутантного аллеля в клетках печени, или же это последствие воздействия определенного класса мутагенов. В пользу второй гипотезы говорит тот факт, что в случае рака легких примерно с равной частотой встречаются как транслокации , так и трансверсии в р53 локусе, в то же время опухолям толстой кишки свойственны только транслокации р53. Природа воздействующих на эпителий легких и толстой кишки мутагенов различна.
Кроме соматических мутаций в гене р53, которые обнаружены в 50-60% известных злокачественных опухолях человека, р53 мутации встречаются и в клетках эмбриональных линий от пациентов с синдромом Ли-Фраумени ( Levine, 1993 ). Синдром Ли- Фраумени является наследственной предрасположенностью к возникновению и развитию различных злокачественных новообразований, что, по-видимому, связано с передаваемым врожденным дефектом одного из аллелей р53. Для этих пациентов характерны как миссенс- так и нонсенс-мутации р53 ( Malkin et al., 1990 ). Интересно, что у пациентов с синдромом Ли-Фраумени чаще возникают остеосаркомы , а также аденокортикоидные карциномы , рак молочной железы или рак мозга . Рак толстой кишки , который характеризуется высоким уровнем соматических мутаций р53, встречается, напротив, очень редко ( Levine, 1993 ).
Развитие технологии трансгенных животных позволило смоделировать процесс влияния наследуемой мутации р53 в одном из аллелей на возникновение опухолей. В отличие от контрольных, у 20% трансгенных мышей, несущих дополнительный мутантный аллель р53, возникали злокачественные опухоли в 6-9 месячном возрасте ( Lavigueur et al., 1989 ).
Смотрите также:
