Цисплатин
Показания: многие злокачественные новообразования.
Фармакология:
- Механизм действия. Цисплатин образует ковалентные связи с белками, РНК и в особенности ДНК (сшивки между атомами N-7 гуанина или, реже, аденина внутри одной цепи и между цепями). Транс-изомер цисплатина почти неактивен. Устойчивость бывает обусловлена нарушением трансмембранного транспорта, ростом внутриклеточного уровня глутатиона и белков, богатых сульфгидрильными группами, а также усилением репарации ДНК.
- Метаболизм. Проникает во все ткани, кроме ЦНС, и в связанном виде сохраняется там месяцами. Т1/2 достигает 3 сут. Выводится почками в виде исходного вещества (30% введенной дозы) и метаболитов, с желчью выделяется менее 10%.
Дозолимитирующие побочные действия:
- Кумулятивная нефротоксичность. При достаточной водной нагрузке риск почечной недостаточности составляет около 5%, без нагрузки - 25-45%. Поражение почек (и, вероятно, снижение слуха) усугубляется при сочетании с другими нефротоксичными препаратами ( аминогликозиды , метотрексат ).
- Сенсорная нейропатия возникает при общей дозе цисплатина 200 мг/м2 и может потребовать его отмены при дозе свыше 400 мг/м2. Ослабевают сухожильные рефлексы , утрачивается проприоцептивная и вибрационная чувствительность , возможен симптом Лермитта . Эти явления могут усиливаться и после отмены лечения и разрешаются в течение многих месяцев.
- Ототоксичность , включая звон в ушах и снижение слуха на звуки высоких частот , наблюдается у 5% больных. Риск выше при быстром введении цисплатина, разовой дозе более 100 мг/м2 и высокой общей дозе.
Частые побочные действия : сильные тошнота и рвота (у всех больных, профилактически назначают противорвотные), гипокалиемия , гипомагниемия (иногда плохо поддающаяся устранению), умеренное угнетение кроветворения .
Менее частые побочные действия : алопеция , нарушение вкуса , боль по ходу вены , повышение активности печеночных ферментов , гиперсекреция АДГ , гипофосфатемия , миалгия , лихорадка .
Редкие побочные действия : нарушение цветового зрения , обратимая энцефалопатия , сопровождающаяся очаговой симптоматикой, в том числе корковой слепотой ; синдром Рейно , блокада ножек пучка Гиса , сердечная недостаточность , аллергические реакции немедленного типа , тетания .
Форма выпуска: флаконы по 10 и 50 мг.
Снижение дозы: очередное введение требует нормализации уровня креатинина. Многие не используют цисплатин при клиренсе креатинина менее 40 мл/мин. Нарушение слуха служит относительным противопоказанием к применению цисплатина.
Дозы:
- 40-120 мг/м2 в/в каждые 3-4 нед, или
- 20-40 мг/м2/сут в/в 3-5 сут подряд каждые 3-4 нед.
Особенности лечения. Наблюдение: во время лечения ежедневно определяют креатинин и электролиты, включая кальций и магний; аудиометрия обычно не требуется. Противорвотные (например, ондансетрон и дексаметазон ) назначают профилактически всем больным.
Водная нагрузка и диуретики требуются при дозе цисплатина 40 мг/м2 и более, чтобы обеспечить диурез 100150 мл/ч перед началом введения. Для профилактики отека легких назначают фуросемид . При недостаточном диурезе используют маннитол . К растворам добавляют КСl и MgS04.
Лекарственные взаимодействия: цисплатин нарушает выведение блеомицина почками.
Цисплатин и циклоплатам: взаимодействие с ДНК
Смотрите также:
