Myc: Регуляция клеточного цикла
Myc участвует в системе регуляции клеточного цикла. Это показано на рис 16 svtr . После активации Myc очень быстро в клетке появляется активность комплекса киназы Cdk2 и циклина Е .
C высокой вероятностью можно полагать, что Myc может индуцировать ген фосфатазы Cdc25A .Увеличение активности циклинзависимых киназ, оперирующих в G1 фазе ( циклин D - Cdk4 и циклин Е - Cdk2 ) связано с тем, что Myc, во-первых, трансактивирует ген Cdc25 альфа - фосфатазы, снимающей ингибиторное фосфорилирование Cdk2 и Cdk4 по Thr-14 и Tyr-15, а во- вторых, понижает экспрессию ингибитора Сdk2, p27KIP1 aльфа [ Galaktionov, ea 1996 , Alevizopoulos, ea 1997 , Fashini, ea 1998 , Dang, ea 1999 ]. Ген Cdc25A содержит в промоторе Е-бокс, с которым может взаимодействовать Myc-Max гетеродимер.Эта фосфатаза удаляет фосфат с Cdk2 и таким образом активирует эту киназу. Этот вариант показан на рис 16 svtr стрелкой, ведущей от квадрата с надписью Cdc25A к изображениям комплексов циклина E с Cdk2. Обратите внимание на то что из этого комплекса исчезает фосфат.
Есть и другой вариант взаимосвязи Myc с клеточным циклом. Опять посмотрите на рис 16 svtr . В этом варианте Myc каким-то образом удаляет ингибитор p27 из комплекса с циклином Е и Cdk2 . Каким неясно. Эта неясность изображена вопросительным знаком в квадратике, расположенном между Myc и этим тройным комплексом.
Как бы там ни было, когда клетки трансформируются Myc в них нарушается нормальное протекание клеточного цикла. Это происходит в G1 фазе . В результате гиперфосфорилирования белка pRb фактор E2F освобождается от ингибирования ( Рис. 11 svtr ), в результате чего начинается, в частности, экспрессия гена циклина Е . После прохождения точки рестрикции клетки уже независимо от присутствия факторов роста вступают в следующую стадию. Трансформированныех клетки, где экспрессия Myc повышена, возможно могут вступать в пролиферацию немедленно после митоза, минуя фазу перед точкой рестрикции. Таким образом можно объяснить независимость пролиферации клеток, трансформированных myc, от факторов роста. Но это пока недоказанные гипотезы.
В митозе Myc становится гиперфосфорилированным и его сродство к ДНК уменьшается. Синтез белков MYC и MAX регулируется по- разному. В неиндуцированных неделящихся клетках Max существует как гомодимер, но при стимуляции факторами роста он образует гетеродимер с Myc. Этот гетеродимер связывается с последовательностью CACGTG в ДНК (эта последовательность называется Е-боксом) и затем, взаимодействуя с транскрипционным аппаратом, инициирует транскрипцию в определенных местах генома. Нужно сказать, что оба белка по отдельности также могут взаимодействовать с этой последовательностью. Но гетеродимер делает это гораздо более эффективно. Кроме того Myc может репрессировать транскрипцию некоторых генов, содержащих определенные структурные элементы, например так называемый Inr (intiator element) в промоторной области [ Roy ea 1993 , Li ea 1994 ].
Активность Myc в транскрипции регулируется фосфорилированием по SH2 , которое осуществляется МАР киназой в ответ на сигналы, подаваемые факторами роста. Max таким способом не регулируется. Возможно, что ситуация с регуляцией выглядит примерно так: в отдыхающих неделящихся клетках мало Myc, но много Max. Этот последний связан со своей последовательностью в ДНК, но не активирует транскрипцию, а быть может, наоборот, репрессирует ее. В растущих клетках появляется много Myc. Образуется гетеродимеры Myc/Max и именно они являются активаторами. При этом за счет белок-белковых взаимодействий гетеродимеры вступают в контакт с общей системой транскрипции, усиливая инициацию на ТАТАА или инциаторных (INR) последовательностях промоторов.
Третьим компонентом этой системы регуляции является Mad белок . Он способен конкурировать с Myc за связывание с Max. Mad/Max комплексы ингибируют транскрипцию. Уровень экспрессии Max высок на всем протяжении клеточной пролиферации и дифференцировки. Уровень Mad наоборот резко возрастает при дифференцировке и в результате начинают образовываться комплексы Mad/Max. Эти комплексы репрессируют экспрессию генов, регулируемых Myc.
Myc ген авторегулируется. В нормальных не делящихся клетках его экспрессия ингибирована. Он активируется в опухолевых клетках, например, при хромосомной транслокации, в результате которой ген myc оказывается соединенным с локусом иммуноглобулина и попадает под контроль его регуляторных систем.
Множество других сложных взаимодействий могут модулировать действие MYC, как регулятора транскрипции. Циклинзависимые протеинкиназы могут выступать в роли эффекторов Myc.
Механизмы активации Myc при действии ростовых факторов изучены пока плохо. Предполагается, что к ней могут приводить как Ras-независимые сигнальные пути , активируемые онкобелком Src , так и Ras-Raf- MAP-киназные каскады , вызывающие активацию Ets1 и/или E2F (промотор гена MYC содержит респонсивные элементы для этих транскрипционных факторов [ Dhanasekaran ea 1998 , Dang, ea 1999 ]).
Смотрите также:
