Апоптоз и ФНО (фактор некроза опухолей)
Установлено [ Laster ea 1988 ], что связывание ФНО со специфическими рецепторами вызывает апоптоз в некоторых типах клеток. Так, в частности, было показано [ Никонова ea 1991 ], что при инкубации тимоцитов с ФНО-а в течение 18ч гибель клеток усиливается, а пролиферация их угнетается. Усиление гибели клеток авторы связывают с действием фактора на кортикальные тимоциты, имеющие рецептор для агглютинина арахиса . Прямых доказательств гибели клеток по типу апоптоза в данной работе не приведено, хотя авторы не исключают, что ФНО-а, который может продуцироваться внутри тимуса макрофагами, дендритными и другими клетками, причастен к реализации массовой гибели кортикальных тимоцитов. В работе [ Defresne ea 1990 ] изучено влияние ФНО на лимфоэпителиальные взаимоотношения в тимусе. Показано, что рекомбинантный ФНО человека влияет на тимические "клетки-няньки". ФНО-а стимулировал эпителиальные клетки из комплекса "клетки-няньки" к взаимодействию с незрелыми тимоцитами in vitro и к образованию новых лимфоэпителиальных комплексов. Рекомбинантный ФНО-а не влиял на экспрессию la-антигена в культуре моноцитов и предотвращал гибель этих клеток, которая наблюдалась при их культивировании без фактора [ Mangan ea 1991 ].
ФНО-а предотвращал апоптоз, вызванный антииммуноглобулиновыми антителами в клетках лимфомы Беркита линии Ramos [ Liu ea 1994 ]. ФНО-а индуцировал апоптоз в человеческой лейкемической линии MOLT-16, экспрессирующей bcl-2 и c-myc . Экспрессия этих онкогенов изменялась после воздействия ФНО-а: c-myc mRNA - понижалась, a bcl-2 mRNA - повышалась [ Dao ea 1994a ]. При индукции апоптоза ФНО происходит активация внутриклеточных протеаз [ Voelkeijohuson ea 1995 ]. В других клеточных типах ФНО вызывает активацию и дифференцировку.
В клетках некоторых типов TNF индуцирует апоптоз при посредстве TNFR1. Однако в противоположность случаю с CD95L, TNF редко запускает апоптоз, если только синтез белка не блокирован, что наводит на мысль о том, что существуют какие-то специальные клеточные факторы, которые могут подавлять апоптические стимулы, генерируемые TNF. Экспрессия этих подавляющих белков возможно контролируется через NF-kB и JNK / AP-1 , поскольку ингибиция любого из этих путей увеличивает чувствительность клетки к индукции апоптоза осуществляемой под действием TNF [ Beg ea 1998 ]. TNF настраивает TNFR1 при связывании [ Smith ea 1995 ], индуцируя ассоциацию рецепторных доменов смерти ( Рис. 2 ). Вслед за этим, адаптер, называемый TRADD (TNFR-associatrd death domain) [ Hsu ea 1995 ] связывается при посредстве своего собственного домена смерти с кластерированными доменами смерти рецепторов. TRADD работает как единый адаптер который привязывает несколько сигнальных молекул к активированному рецептору. Связанный с TNFR factor 2 ( TRAF2 ) [ Rothe ea 1995 , Hsu ea 1996 ] и взаимодействующий с рецептором белок RIP (receptor-interacting protein) [ Hsu ea 1996 ] стимулируют пути, ведущие к активации NF-kB и JNK/AP-1 , в то время как FADD приводит к активации апоптоза [ Hsu ea 1996 , Chinnaiyan ea 1996 ].
Смотрите также:
