TNFR1 (p55, CD120a): передача сигнала
TNF вырабатывается преимущественно активированными макрофагами и T- клетками в ответ на инфекцию [ Tartaglia ea 1992 ]. Используя TNFR1 , TNF активирует факторы транскрипции NF-kB и AP-1 соответствующих иммуномодуляторных и антивоспалительных генов [ Tartaglia ea 1992 ].
В клетках некоторых типов TNF также индуцирует апоптоз при посредстве TNFR1. Однако в противоположность случаю с CD95L, TNF редко запускает апоптоз, если только синтез белка не блокирован, что наводит на мысль о том, что существуют какие-то специальные клеточные факторы, которые могут подавлять апоптические стимулы, генерируемые TNF. Экспрессия этих подавляющих белков возможно контролируется через NF-kB и JNK / AP-1 , поскольку ингибиция любого из этих путей увеличивает чувствительность клетки к индукции апоптоза осуществляемой под действием TNF [ Beg ea 1998 ]. TNF настраивает TNFR1 при связывании [ Smith ea 1995 ], индуцируя ассоциацию рецепторных доменов смерти ( Рис. 2 ). Вслед за этим, адаптер, называемый TRADD (TNFR-associatrd death domain) [ Hsu ea 1995 ] связывается при посредстве своего собственного домена смерти с кластерированными доменами смерти рецепторов. TRADD работает как единый адаптер который привязывает несколько сигнальных молекул к активированному рецептору. Связанный с TNFR factor 2 ( TRAF2 ) [ Rothe ea 1995 , Hsu ea 1996 ] и взаимодействующий с рецептором белок RIP (receptor-interacting protein) [ Hsu ea 1996 ] стимулируют пути, ведущие к активации NF-kB и JNK/AP-1 , в то время как FADD приводит к активации апоптоза [ Hsu ea 1996 , Chinnaiyan ea 1996 ].
Из этих компонент только RIP обладает энзиматической активностью, именно активностью серин- треонин киназы, однако роль активности RIP в активации NF- kB или JNK/AP-1 все еще нужно установить. TRAF-2 и RIP активируют NF-kB индуцирующую киназу (NIK) , которая в свою очередь активирует ингибитор kB (I-kB) киназного комплекса IKK [ Malinln ea 1997 ].
IKK фосфорилирует I-kB, приводя к разрушению I-kB и позволяя NF-kB транслоцироваться к ядру для активации транскрипции.
Путь от TRAF2 и RIP к JNK включает каскад процессов, в который входит митоген-активированный белок ( MAP ), киназы MEKK1 (MAP/Erk киназы, киназы-1) , JNKK (JNK-киназы) и JNK [ Liu ea 1997 ].
MEKK1 играет ту же роль что и NIK, и он задействован в цепи передачи сигнала, потому что киназо-неактивный мутант MEKK1 блокирует активацию JNK при действии TNF, однако MEKK1 не связывается с TRAF2 [ Song ea 1997 ], что заставляет думать что другая TRAF2 связывающая киназа действует вверху по цепочке или вместо MEKK1. Мышиные клетки с удаленным геном TRAF2 или клетки от трансгенных мышей с экспрессией доминантно негативных мутантов TRAF2 демонстрируют только весьма слабую реакцию по NF-kB в ответ на TNF [ Yeh ea 1997 ]. Таким образом, TRAF2 возможно и не важен для активации NF-kB за счет TNF, и наоборот, возможно существует другой член семейства TRAF, который связывается к TRADD и NIK и замещает TRAF2. В дефицитных по TRAF2 клетках не происходит активации JNK в ответ на TNF, что подчеркивает важную роль TRAF2 в этом воздействии.
Картина, следующая из реакций RIP дефицитных клеток имеет противоположный характер. NF-kB активация в ответ на TNF отсутствует, тогда как активация JNK остается ненарушенной [ Kelliher ea 1998 ]. Следовательно, RIP требуется для связывания TNFR1 к NF-kB, но может быть он не важен для связывания TNFR1 с JNK. Мыши с генно-удаленными как TRAF-2 так и RIP обладают патологиями, которые не могут быть приписаны к передаче TNF сигналов, что заставляет думать что каждый из этих белков имеет еще и добавочные функции.
TRAF2 также связывается с TAP1 и с c-TAP2 (cellular inhibitor of apoptosis-1, 2) [ Shu ea 1996 ], которые принадлежат к семейству белков животных и вирусов с анти- апоптической активностью.
FADD связывает TNRF1-TRADD комплекс с активацией каспазы-8 , таким образом инициируя апоптоз [ Hsu ea 1996 , Chinnaiyan ea 1996 ]. Клетки мышей с генетически удаленным FADD устойчивы к индуцированному TNF апоптозу, что демонстрирует определяющую роль FADD в этой реакции [ Yeh ea 1998 ]. Кроме FADD, TNRF1 может привлекать адаптер называемый RAIDD (CRADD) [ Duan ea 1997 ]. RAIDD связывается через домен смерти с доменом смерти RIP и через CARD элемент к аналогиченой последовательности в эффекторе смерти каспазы-2 , таким образом инициируя апоптоз .
Смотрите также:
.gif)