Окислительный стресс и апоптоз: общие сведения
Апоптоз представляет собой актуальнейшую проблему современной биологии. Несомненно, что активные метаболиты кислорода ( АКМ ) и окислительные реакции с их участием в той или иной степени участвуют в этом процессе. Предполагается, что в результате апоптоза выбраковываются клетки с аномально высоким уровнем продукции АКМ [ Скулачев ea 1996 ]. Вместе с тем вопрос участия АКМ в процессе апоптоза нельзя считать решенным, так как показано, что в некоторых случаях процесс протекает даже в анаэробных условиях, для которых характерно существенное снижение продукции АКМ [ Jacobson ea 1995 ]. Казалось бы, этот факт может служить прямым доказательством дополняющей (вторичной) роли окислительного стресса в индукции апоптоза. Однако нефизиологичность условий культивирования аэробных клеток в бескислородных условиях не позволяет принять данный факт за безусловный.
Апоптоз играет существенную роль во многих патологиях человека. Наблюдаемая у людей с генетическими дефектами НАДФН-оксидазы сниженная способность нейтрофилов к запрограммированной гибели [ Kasahara ea 1997 ] служит причиной незавершенности воспалительного процесса и формирования хронических гранулем.
Показано, что гибель инсулинпродуцирующих Р-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете [ Dimatteo ea 1997 , Kroncke ea 1993 ], уменьшение популяции T-хелперных лимфоцитов при СПИДе [ Dobmeyer ea 1997 ], гибель макрофагов, фибробластов и гладкомышечных клеток в области атеросклеротической бляшки [ Bjorkerud ea 1996 ], клеток синовиальной полости при ревматоидном артрите [ Nishioka ea 1998 ], нейронов при некоторых нейродегенеративных патологиях [ Nicotera ea 1995 ] происходят посредством апоптоза. Множественность физиологических и патологических проявлений апоптоза и универсальность его развития в разных клетках и тканях послужила причиной разворачивания широкого фронта исследований, направленных на изучение молекулярных механизмов развития запрограммированной гибели клеток.
Особое внимание в последние годы уделяется изучению роли активированных кислородных метаболитов (АКМ: О2, О2, Н2О2, NO и др.) в развитии апоптоза [ Buttke ea 1994 , Stoian ea 1996 ]. Это связано с тем, что высокореакционные АКМ образуются во всех аэробных клетках. В физиологических условиях их деструктивное действие сдерживается многоуровневой системой антиоксидантов ; нарушение баланса в системе "АКМ-антиоксиданты" может привести к гибели клетки. Индуцированный глюкокортикоидами апоптоз тимоцитов значительно снижался в условиях гипоксии (при содержании кислорода в атмосфере менее 5%) [ Stefanelli ea 1995 ]. Прямое действие H2О2 [ Debono ea 1995 ], NO [ Dimatteo ea 1997 ], пероксинитрита (ONOQ-) [ Lin ea 1997 ], а также радиации, ультрафиолетового излучения [ Morita ea 1997 ], токсичных лекарственных препаратов [ Gorman ea 1997 ], индуцирующих образование АКМ, вызывает апоптоз . При разных формах индуцированного апоптоза выявлены снижения активности элементов антиоксидантной защиты клеток [ Briehl ea 1995 , Slater ea 1996 ].
Клетки, имеющие дефекты антиоксидантной защиты, наиболее чувствительны к воздействиям, вызывающим их запрограммированную гибель [ Fryer ea 1995 , Sandstrom ea 1994 ]. Кроме того, в многочисленных исследованиях показан защитный эффект антиоксидантов в этом процессе [ Briehl ea 1995 ]. Несмотря на очевидную взаимосвязь окислительного стресса с апоптозом, роль конкретных форм АКМ в саморазрушении клеток и механизмы реализации цитотоксичности неясны. Более того, нет однозначного ответа на вопрос, чем является окислительный стресс, -следствием или индуктором функциональных изменений, сопровождающих развитие запрограммированной гибели клеток.
Смотрите также:
