Cyp19 Ген ароматазы: тканеспецифичность и альтернативный сплайсинг
Между тем, следовало каким-то образом объяснить тканевую специфичность регуляции гена ароматазы и процесса эстрогенобразования в целом. Оказалось, что в эти процессы вовлечен механизм альтернативного тканеспецифического сплайсинга нескольких нетранслируемых экзонов I, сохраняющий в неприкосновенности кодирующую область гена ароматазы и аминокислотную последовательность молекулы фермента [ Simpson ea 1994 ]. В частности, выше места старта трансляции в экзоне II и, в то же время, в тесно прилегающей к нему области был найден З'-акцепторный участок сплайсинга (условно маркированный на рис. 1 ) [ Toda ea 1996 ], в котором происходит сшивка отдельных вариантов экзона I с экзоном II. Подобный сплайсинг обусловлен существованием тканеспецифических промоторов, расположенных перед каждым вариантом экзона I и экзоном II ( рис. 1 ). Промотор, лежащий выше экзона II, обеспечивает экспрессию Р450аром в яичниках человека и поэтому был назван овариальным. Его расценивают как примордиальный (первичный, наиболее древний) промотор гена СУР 19. Аналогичным образом регулируется образование транскриптов Р45оаром в яичниках крысы и курицы [ Simpson ea 1994 ]. Следует подчеркнуть и более общую закономерность, сводящуюся к тому, что межвидовая гомология экзонов II и участков генов ароматазы, расположенных ниже от него, как правило, выше, чем гомология экзонов I. Это указывает на роль альтернативного сплайсинга множественных форм экзона I в обеспечении не только тканевой, но, отчасти, и видовой специфичности в регуляции биосинтеза эстрогенов. Проанализируем кратко особенности отдельных экзонов I и их промоторов. Секвенирование вставок кДНК Р45оаром выделенных из клонотеки кДНК плаценты, выявило две различные 5'-концевые последовательности, которые соответствуют нетранслируемым экзонам, обозначенным 1.1 и 1.2 или 1а и 1е. Почти все транскрипты CYP19 представлены в плаценте , как отмечалось, последовательностями, содержащими экзон 1.1; экзон 1.2 является частью лишь минорной фракции транскриптов. Экзон 1.1 находится выше места старта трансляции на расстоянии примерно 35 т.п.н., экзон 1.2 находится значительно ближе к первому кодирующему экзону [ Simpson ea 1994 ]. Кроме того, еще один экзон, расположенный между экзонами 1.1 и II, и обозначаемый 2а (или 2а') ( рис. 1 ), может, как полагают, экспрессироваться в плаценте (в незначительной степени) [ Harada ea 1995 , Toda ea 1996 ].
Хотя было высказано предположение [ Harada ea 1993 ], что в течение менструального цикла в яичниках может происходить переключение промоторов гена ароматазы, наблюдения показали, что транскрипты Р450аром в ткани желтого тела, фолликулах и культивируемых гранулезных клетках яичников человека практически идентичны и содержат последовательности экзона II [ Simpson ea 1994 ]. Впрочем, по мнению Харады и соавт. [ Harada ea 1995 ], в регуляции экспрессии гена ароматазы в ткани яичника участвуют два промотора. См. CYP19 ген: экспрессия в жировой ткани
Смотрите также:
