Гликогена метаболизм: механизмы контроля
Главные ферменты, контролирующие метаболизм гликоген а, - гликогенфосфорилаза и гликогенсинтаза - регулируются сложной серией реакций, в которых используются как аллостерические механизмы , так и ковалентная модификация путем фосфорилирования и дефосфорилирования фосфорилазы .
Активация и инактивация фосфорилазы ( Рис.19.5(БХ) Механизм: фосфорилаза; регуляция активности )
В мышце фосфорилаза активируется адреналин ом. Однако он оказывает не прямой эффект, а действует опосредованно через cAMP . Повышение концентрации cAMP активирует протеинкиназу . Эта киназа катализирует фосфорилирование при участии ATP неактивной киназы фосфорилазы с образованием активной киназы фосфорилазы, которая в свою очередь, путем фосфорилирования, активирует фосфорилазу b , переходящую в фосфорилазу a .
Сразу после начала сокращения мышцы гликогенолиз (расщепление гликогена) возрастает в сотни раз. Процесс включает быструю активацию фосфорилазы благодаря активации киназы фосфорилазы ионами Ca2+ - тем же сигналом, который инициирует сокращение. Активация мышечного сокращения и гликогенолиз осуществляются одним и тем же Ca2+-связывающим белком . Кальмодулин - белок, который участвует во многих видах воздействия кальция на клетку.
Установлено, что при стимуляции гликогенолиза катехоламин ами в печени в качестве главных посредников выступают альфа1-рецепторы . При этом происходит cAMP-независимая мобилизация ионов Ca2+ и переход их из митохондрий в цитозоль , где они стимулируют Ca2+/кальмодулин чувствительную киназу фосфорилазы. Фосфорилаза скелетных мышц в отличие от фосфорилазы печени не активируется глюкагоном. Отметим, что фосфорилаза сердечной мышцы активируется этим гормоном, Другим важным отличием является ингибирование печеночной протеинфосфатазы-l активной формой фосфорилазы.
Фосфорилаза a и киназа фосфорилазы a дефосфорилируются и инактивируются протеинфосфатазой-l . Ингибитором протеинфосфатазы-l является белок, который называют ингибитором-l ; последний становится активным только после фосфорилирования cAMP-зависимой протеинкиназой . Таким образом, cAMP контролирует как активацию, так и инактивацию фосфорилазы.
Активация и инактивация гликогенсинтазы
Рис.19.7(БХ) Механизм: гликогенсинтаза; регуляция активности
Подобно фосфорилазе, гликогенсинтаза может находиться либо в фосфорилированном, либо в нефосфорилированном состоянии. Однако в отличие от фосфорилазы в этом случае активна дефосфорилированная форма (гликогенсинтаза a), которая может быть инактивирована с образованием гликогенсинтазы b путем фосфорилирования, осуществляемого не менее чем пятью различными протеинкиназами . Две из протеинкиназ являются Ca2+/кальмодулинзависимыми. Одна из них - это киназа фосфорилазы , другая киназа является cAMP-зависимой протеинкиназой ; именно эта протеинкиназа обеспечивает реализацию опосредованных cAMP гормональных воздействий, синхронно ингибирующих синтез гликогена и активацию гликогенолиза. Оставшиеся киназы известны как киназы гликогенсинтазы -3, -4 и -5.
Глюкозо-6-фосфат является аллостерическим активатором гликогенсинтазы b, вызывая снижение Km для UDP-глюкозы и обеспечивая тем самым возможность синтеза гликогена фосфорилированной формой фермента. Гликоген оказывает ингибирующее действие на собственный синтез; инсулин стимулирует синтез гликогена в мышце, способствуя дефосфорилированию и активации гликогенсинтазы b. В норме дефосфорилирование гликогенсинтазы b осуществляется протеинфосфатазой-l, находящейся под контролем cAMP-зависимой протеинкиназы.
