Гормональный канцерогенез: эстрогены: опосредованный эффект
Эффект эстрогенов при раке молочной железы может быть опосредован факторами роста - ИФР-1 , ЭФР , ТФР-а . Установлена связь этих факторов с регуляцией и стимуляцией неоангиогенеза и способностью нормальной и малигнизированной ткани молочной железы (причем ее различных клеточных элементов) к локальной продукции эстрогенов, которая является частью более общей системы их внегонадного биосинтеза ( Miller, 1996 ; Берштейн, 1998а ; Santen, 1998 ). Роль внегонадного образования эстрогенов подтверждается тем, что в большинстве проведенных проспективных исследований более высокий уровень эстрогенов в крови в менопаузе сопутствовал и более высокой степени риска развития рака молочной железы ( Toniolo et al., 1995 ; Cauley et al., 1999 ).
Помимо продукции классических эстрогенов, их секреции в кровь и выведения с мочой, а также взаимодействия со связывающими белками, которое определяет долю свободного, "биоактивного" гормона, представляются весьма важными, как уже отмечалось, и особенности их метаболизма, в том числе внутритканевого.
При осуществлении этих реакций помимо взаимопревращений классических эстрогенов возникают некоторые их дериваты, прежде всего катехолэстрогены с гидроксильной группой в 4-м положении , обладающие не только гормональными, но и генотоксическими свойствами ( Liehr, Ricci, 1996 ; Коваленко и др., 1997 ). Это послужило одним из оснований к выделению промоторного и генотоксического типа гормонального канцерогенеза ( гл.2 ), что применительно к раку молочной железы оправдывается, в частности, тем значением, которое придается образованию аддуктов ДНК с производными эстрогенов в ее патогенезе ( Malins et al., 1998 ).
Тип гормонального канцерогенеза может ( гл. 5 ) модифицироваться под воздействием факторов внешней среды (включая некоторые гормональные препараты, питание, и особенно его жировой компонент, курение, алкоголь, ксеноэстрогены и т.д.), которые способны оказывать влияние не только на возникновение, но и на особенности течения рака молочной железы. В неменьшей степени через участие гормонов и гормоноподобных соединений опосредуется роль этнических и значительного числа генетических факторов в развитии этого заболевания; часть из них реализует свое действие в результате изменения гормоночувствительности нормальной и опухолевой ткани (см. гл. 4 и гл 6 ).
Содержание рецепторов прогестерона в ткани молочной железы косвенно характеризует ее чувствительность к эстрогенам, и коррелирует, по некоторым данным, с тканевой концентрацией простатспецифического антигена (ПСА) Характерной чертой ПСА, является его способность нарушать взаимодействие в системе ИФР-1 - ИФР-связывающий белок-3 таким образом, что действие ИФР-1 на маммарный эпителий возрастает ( Cohen et al., 1994 ). Этот нарушенный баланс, опосредуемый через присутствие в ткани рецепторов ИФР-1 , в сочетании со стимулирующим влиянием других ростовых факторов, в частности ЭФР (см. гл. 6 ), свидетельствует не только о роли модифицированной стероидной и пептидной регуляции в генезе рака молочной железы, но и о тех ключевых объектах, которые - наряду с проявлениями синдрома канкрофилии и метаболической иммунодепрессии (см. гл. 3 ) - могут быть мишенью для предупредительных воздействий.
