АПФ ген: полиморфизм и ИБС
В настоящее время в нашей стране [ Бражник ea 2003 , Малыгина ea 2004 , Никитин ea 1999 , Соболева ea 2002 , Степанов ea 1998 , Шляхто ea 2002 ] и за рубежом [ Clarkson ea 1997 , Perticone ea 1999 , Pinto ea 1995 , West ea 1997 ] идет активный поиск ассоциаций I/D полиморфизма гена АПФ с АГ и сердечно-сосудистым ремоделированием, в основе которого лежит развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) . Статистически значимая ассоциация данного полиморфизма с ГЛЖ вне зависимости от половых различий была установлена в исследовании [Iwai N. et al.1994 ]. ГЛЖ наблюдается при гипертонической болезни только у лиц, гомо- и гетерозиготных по аллелю D [ Prasad ea 1994 ]. В тоже время, в популяции итальянцев , например, различий по массе миокарда левого желудочка в зависимости от полиморфных вариантов гена АПФ выявлено не было [ Celentano ea 1999 ]. Вместе с тем в ряде исследований не была найдена связь между полиморфизмом гена АПФ и ИБС [ Agerholm-Larsen ea 2000 , Chiang ea 1997 , Chuang ea 1997 , Friedl ea 1995 , Ko ea 1997 , Lindpaintner ea 1995 , Miettinen ea 1994 , Nagi ea 1998 , Samani ea 1996 , Tokgozoglu ea 1997 , Trzeciak ea 1996 , Winkelmann ea 1996 ].
Прямым подтверждением важной роли АПФ можно считать тот факт, что ингибиторы АПФ используются для лечения артериальной гипертонии , сердечной недостаточности или инфаркта миокарда . При этом происходит уменьшение синтеза ангиотензина II и деградации брадикинина , приводящие к сосудорасширяющему и антипролиферативному эффектам [ Pitt B., 1994 , Swales J.D., 1994 ].
В гене АПФ был выявлен инсерционно-делеционный полиморфизм, связанный с инсерцией (I) или делецией (D) Alu повтора размером 287 п.н. в интроне 16 гена АСЕ [ Rigat B. et al., 1990 ]. Данный полиморфизм оказался ассоциирован с уровнем АПФ в плазме крови и наиболее высоким этот уровень оказался у гомозигот по аллелю D [ Tiret L. et al., ].
В связи с этим был проведен ряд работ по анализу связи между I/D полиморфизмом гена АПФ и развитием сердечно-сосудистых заболеваний . Было установлено, что наблюдается ассоциация между полиморфизмом гена АПФ и наличием эссенциальной гипертонии [ Duru K. et al., 1994 , Higara H. et al., 1996 , Morris B.J. et al., 1993 , Morris B.J. et al., 1994 , Rutledge D.R. et al., 1995 ], фамильной гипертонии с высокой степенью тяжести и ранним началом развития [ Morris B.J. et al., 1994 ], инфарктом миокарда [ Cambien F. et al., 1992 , Fujisawa T. et al., 1995 , Gardemann A. et al., 1995 , Kamitani A. et al., 1995 , Ludwig E. et al., 1995 , Tiret L. et al., ], ишемической идиопатической дилятационной кардиомиопатии [ Raynolds M.V. et al., 1993 ], коронаростенозом у больных инсулин-независимым сахарным диабетом [ Ruiz J. et al., 1994 ], гипертрофией левого желудочка сердца [ Ohmichi N. et al., 1995 , Prasad N. et al., 1994 , Schunkert H. et al., 1994 , Stent G.S., 1985 ], ишемической болезнью сердца [ Beohar N. et al., 1995 , Nakai K. et al., 1994 , Nakai K. et al., 1995 , Schaefer E.J., 1984 , Tarnow L. et al., 1995 ], диабетической невропатии [ Ohno T. et al., 1996 , Schmidt S. et al., 1995 ].
В то же время существует ряд данных, свидетельствующих об отсутствии ассоциации между I/D полиморфизмом и различными вариантами сердечно-сосудистых заболеваний [ Friedl W. et al., 1995 , Fujisawa T. et al., 1995 , Ishigami T. et al., 1995 , Katsuya T. et al., 1995 , Katsuya T. et al., 1995 , Lindpaintner K. et al., 1995 , Sanderson J.E. et al., 1996 , Tarnow L. et al., 1995 ].
Такие различия в получаемых результатах скорее всего связаны с тем, что имеются другие полиморфизмы гена АПФ , которые вносят вклад в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний.
Было описано 10 новых полиморфных участков в гене АПФ и установлено, что кроме инсерционно-делеционного полиморфизма по крайней мере еще один полиморфный участок ассоциирован с изменениями уровня АПФ в плазме крови . Второй полиморфный сайт, влияющий на уровень АПФ, отвечает за 38% вариабельности уровня АПФ в плазме крови, до сих пор точно не идентифицирован. Однако установлено, что он расположен в 5' концевой области гена АПФ [ Villard Er. et al., 1996 ]. Анализ этого сайта мог бы позволить лучше понять вклад гена АПФ в развитие сердечно-сосудистых заболеваний.
Смотрите также:
