Большинство интегринов представляют собой рецепторы белков ВКМ
Большинство интегринов представляют собой рецепторы белков внеклеточного матрикса (ВКМ).
Основные положения:
- Почти все клетки животных экспрессируют интегрины , представляющие собой наиболее распространенную группу рецепторов белков ВКМ .
- Некоторые интегрины ассоциированы с другими трансмембранными белками.
- Интегрины состоят из двух отдельных субъединиц, известных под названием альфа-цепи интегринов и бета-цепи интегринов . Внеклеточные участки обеих цепей связаны с белками внеклеточного матрикса , а цитоплазматические участки - с белками цитоскелета и с сигнальными белками .
- У позвоночных существует много альфа- и бета-субъединиц интегрина, которые связываются друг с другом, образуя по меньшей мере 24 различных aльфа-бета-рецептора гетеродимерной структуры.
- Большинство клеток экспрессируют более одного типа интегриновых рецепторов, и тип экспрессируемого рецептора может измениться со временем или в ответ на изменение внешних условий.
- Интегриновые рецепторы связываются со специфическими последовательностями аминокислот, присутствующими в различных белках матрикса. Все известные последовательности содержат по крайней мере один остаток кислой аминокислоты.
Клетки связываются с белками ВКМ посредством специфических рецепторов. Наиболее известная группа таких рецепторов включает белки семейства интегринов. Интегрины связываются с белками ВКМ и иногда с мембранными белками, которые экспрессируются на поверхности других клеток. Рецепторы интегринов экспрессируются почти во всех клетках животных. Интегрины представляют собой основные белки клеточной поверхности, которые ответственны за скрепление тканей. Интегрины скрепляют внеклеточный матрикс с внутриклеточными сигнальными белками и с цитоскелетом (см. Интегриновые рецепторы участвуют в клеточных сигнальных процессах ).
Для того чтобы понять, как функционируют интегрины, мы должны знать их структуру. Интегриновые рецепторы состоят из двух различных полипептидов, которые называются альфа- и бета-субъединицы. Они один раз проходят сквозь мембрану и нековалентно связаны друг с другом, образуя гетеродимерный рецептор. На основании экспериментальных результатов, включая данные рентгеноструктурного анализа кристаллических форм рецептора, построена полная модель структуры интегрина ( рис. 19.31 ). Каждая субъединица содержит несколько доменов, участвующих в функционировании интактного рецептора. Для aльфа-цепи эти домены включают структуру, которая называется бета-пропеллер и находится на N-концевом участке субъединицы, расположенном с внеклеточной стороны. Пропеллер содержит семь повторов, каждый состоящий из 60 аминокислот, которые образуют его "лопасти", а также три или четыре последовательности, называемые руки EF , которые связывают такие двухвалентные катионы, как Са2+. Половина альфа-субъединиц содержат дополнительный домен, который называется домен I альфа-субъединицы . Этот домен взаимодействует с сайтом адгезии, зависимым от ионов Mg2+/Mn2+ (MIDAS) , который находится на субъединице бета. Для этих интегринов взаимодействие альфа-I-домена с MIDAS определяет степень специфичности сродства лиганда к рецептору. Ближе к плазматической мембране субъединица альфа содержит три домена, которые вместе образуют структуру "ноги" и которые называются бедром, коленом, икрой 1 и икрой 2. Все бета-цепи на N-конце содержат консервативный PSI-домен , за которым расположен гибридный домен. Последний связан с глобулярным доменом бетаI , контактирующим с доменом бета-пропеллера в aльфа-цепи. Ближе к мембране бета-цепь содержит три повтора домена, который напоминает структуру эпидермального фактора роста ( домен EGF ), за которым расположена хвостовая часть бета-домена. Наконец, обе цепи, альфа и бета, содержат один трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен на С-концевом участке.
В настоящее время у позвоночных известно 18 альфа и 8 бета-субъединиц интегринов. (Большинство их имеет цифровую нумерацию, хотя некоторые обозначаются буквами, в соответствии с тем, как они были идентифицированы.) Эти 26 субъединиц при взаимодействии образуют, по меньшей мере, 24 различных сочетания aльфа-бета-рецепторов. Вместе с тем, варианты некоторых субъединиц образуются за счет альтернативного сплайсинга , что обеспечивает дополнительные вариации их состава. Большинство клеток экспрессирует более одного типа интегриновых рецепторов, в ответ на специфические стимулы и в процессе развития тип экспрессируемых рецпторов может меняться.
Зачем клетке так много интегринов? Генетический нокаут одних субъединиц интегрина приводит развивающиеся организмы к гибели. В то же время нокаут генов других интегринов проявляется слабо. Это позволяет предполагать, что некоторые из этих рецепторов могут компенсировать функции друг друга. Такая способность интегринов к взаимной компенсации функций носит название функциональная избыточность .
В зависимости от характера бета-субъединиц, интегрины подразделяются на три подгруппы ( рис. 19.32 ). Интегрины бета1 , главным образом, связываются с белками ВКМ и представляют собой наиболее распространенную группу. Интегрины бета2 экспрессируются только в лейкоцитах , и некоторые из них связываются с поверхностными белками других клеток. Некоторые из интегринов бета3 экспрессируются в тромбоцитах и в мегакариоцитах (родоначальниках тромбоцитов) , и играют критическую роль в процессах адгезии тромбоцитов и свертывания крови. Остальные бета3-интегрины также экспрессируются в эндотелиальных клетках , фибробластах и в клетках некоторых опухолей . Рецепторы, включающие субъединицы бета4-бета8, немногочисленны и обладают крайне разнообразной структурой. Поэтому они не относятся ни к одному из перечисленных подсемейств.
Как интегрины поддерживают адгезию клеток? Интегриновый рецептор непосредственно связывается с белком ВКМ с помощью внеклеточных доменов своих альфа- и бета-цепей. Специфичность связывания лиганда интегринами, которые содержат альфаI-домен, определяется исключительно этим доменом, а для интегринов, которые его не содержат, комбинацией внеклеточных доменов альфа- и бета-цепей. За исключением фибронектинового рецептора альфа5бета1 , все интегрины могут связываться более чем с одним лигандом. Хотя на основании аминокислотной последовательности лиганда невозможно предсказать структуру сайта связывания интегрина, для всех известных сайтов связывания белков ВКМ характерно присутствие кислой аминокислоты (например, аспарагиновой ). Такие лиганды, как коллаген , витронектин и фибронектин , содержат последовательность аргинин-глицин-аспарагиновая кислота ( RGD ). Как мы увидим из следующего раздела, в адгезивной функции интегринов также участвуют их цитоплазматические участки, которые связывают цитоскелетные и сигнальные белки.
Смотрите также:
