Регуляция сигнальных механизмов протеинтирозинкиназами
Протеинтирозинкиназы участвуют в регулировке различных сигнальных механизмов.
Основные положения
- Многие рецепторные тирозинкиназы активируются ростовыми факторами .
- Мутации в генах рецепторных тирозинкиназ могут оказаться онкогенными.
- Связывание лиганда способствует олигомеризации и аутофосфорилированию рецептора.
- Сигнальные белки связываются с фосфотирозиновыми остатками активированного рецептора.
Большая группа протеинтирозинкиназ представляет собой рецепторы, которые проходят через плазматическую мембрану и способны связывать внеклеточные лиганды ( рис. 18.34 ). Обычно рецепторы активируются под действием ростовых факторов , нормальная физиологическая функция которых состоит в обеспечении роста, пролиферации, развития или процесса дифференцировки. К этой группе относятся рецепторы инсулина , рецепторы эпидермального фактора роста (EGF) и рецепторы тромбоцитарного (PDGF) фактора роста . Эти рецепторы контролируют активность представителей многих других семейств протеинкиназ и непосредственно регулируют другие сигнальные белки.
Поскольку рецепторные тирозинкиназы играют роль регуляторов роста, мутации, которые приводят к их активации, часто оказываются онкогенными. Например, онкоген erbB возникает в результате мутации, приводящей к утрате домена, связывающего внеклеточный лиганд и находящегося в молекуле киназы, родственной рецептору EGF . В результате этой мутации происходит конститутиваная активация домена протеинкиназы. Точечные мутации, затрагивающие трансмембранный домен, также могут вызывать активацию онкогенов, как это, например, имеет место для онкогена neu/HER2 , близкого к рецептору EGF.
Рецепторные тирозинкиназы различаются по внеклеточным доменам, связывающим лиганды и, исключая консервативный тирозинкиназный домен, по их внутриклеточным регуляторным областям. Обычно эти рецепторы, в расчете на мономер, один раз проходят через мембрану, однако некоторые из них проходят два раза. Это, например, имеет место для рецептора инсулина , представляющего собой гетеротетрамер, связанный дисульфидными связями. Связывание лиганда с рецептором тирозинкиназы способствует его олигомеризации и увеличивает активность киназы. При этом усиливается фосфорилирование Tyr во внутриклеточном домене рецептора и связанных с ним молекул. Эти последовательности, содержащие сайты фосфорилированного тирозина, создают места связывания для дополнительных передатчиков сигналов и адаптеров.
Сравнение PDGF и инсулиновых рецепторов выявляет общие характеристики и свойства рецепторных тирозинкиназ. Два рецептора PDGF представляют собой мономерные рецепторные тирозинкиназы. Инсулиновый рецептор существует в двух формах, образующихся при альтернативном сплайсинге , каждая из которых является гетеротетрамером двух альфа и двух бета-субъединиц. В каждом случае изоформы рецептора используют уникальные механизмы передачи сигналов.
PDGF , как и инсулин , стимулируют активность киназы своих рецепторов, что приводит к образованию олигомеров и к аутофосфорилированию. Как показано на рис. 18.35 , в PDGF-рецепторе фосфорилируются семь или более сайтов, и каждый остаток фосфотирозина образует сайт связывания для одного или нескольких белков, содержащих SH2-домен . PDGF-рецептор связывает PI 3-киназу , p190 Ras GAP , фосфолипазу C-гамма , Src (который может катализировать фосфорилирование дополнительных остатков Tyr-рецептора ), и SH2-тирозин фосфатазу , которая сама связывает адаптер Grb2 (см. MAPK занимают центральное место во многих путях передачи сигналов ). Все эти белки, за исключением Src, также являются субстратами для рецептора. Таким образом, отбор субстратов для связывания с рецептором происходит при специфическом взаимодействии их SH2-доменов с фосфотирозиновыми рецепторами , что приводит к изменению активности и характера распределения многочисленных внутриклеточных передатчиков сигнала. В результате прохождения всех сигнальных событий, в процессе развития и при заживлении ран усиливается пролиферация соединительной ткани .
Как показано на рис. 18.36 , инсулиновый рецептор подвергается аутофосфорилированию, в результате чего он стабилизируется в активном состоянии и на нем образуется небольшое количество сайтов связывания. Ключевым событием является фосфорилирование Tyr-белковых субстратов рецептора инсулина (IRS) , а именно IRS1 , которое происходит, по крайней мере, по двенадцати сайтам. IRS1 взаимодействует с несколькими сигнальными эффекторами, которые, в случае PDGF непосредственно связываются с рецептором. К числу этих мишеней относится PI 3-киназа , активирующая Akt-2 . Также при этом затрагиваются несколько существенных метаболических эффектов инсулина (см. Липиды и родственные соединения являются сигнальными молекулами). Белки IRS также фосфорилируются серин/треонинпротеинкиназой , что модулирует их способность к передаче сигналов.
Фосфорилирование остатков Tyr часто приводит к усилению ферментативной активности белков. Часть белков активируется, главным образом, вследствие того что становятся ближе к своим мишеням. Это происходит за счет связывания их SH2-доменов с фосфотирозиновыми сайтами рецептора или IRS-авдаптера. Детали функционирования многих рецепторов тирозинкиназы определяются перекрывающимся набором передатчиков сигнала, с которыми они взаимодействуют, различиями в количестве этих передатчиков и дополнительных адаптерных белков, а также характером экспрессии рецептора ( рис. 18.43 ).
Смотрите также:
