MAPK занимают центральное место во многих путях передачи сигналов
Основные положения:
- MAPK активируются при фосфорилировании Tyr и Thr .
- Необходимость фосфорилирования обоих остатков обусловливает существование порога сигнала.
- Пути передачи сигналов через EKR1 / EKR2 MAPK обычно регулируются с участием Ras .
Протеинкиназы , активируемые митогенами (MAPK), обнаружены у всех эукариот . Они представляют собой наиболее распространенные многофункциональные протеинкиназы, участвующие в процессах, регулирующих реакцию клетки на воздествие многих лигандов и других стимулов. Как показано на рис. 18.38 , MAPK активируются протеинкиназным каскадом, содержащим, по меньшей мере, три последовательно действующих протеинкиназы. Активация MAPK катализируется MAPK-киназой ( MAP2K ), которая, в свою очередь, активируется за счет фосфорилирования киназы MAPK-киназы ( MAP3K ). MAP3K активируются по разным механизмам, включающим фосфорилирование под действием MAP4K , олигомеризацию и связывание с такими активаторами, как небольшие G-белки .
MAP2K активируются при фосфорилировании двух остатков Ser / Thr ; затем MAP2K активируют MAPK, фосфорилируя оба остатка Tyr и Thr ( рис. 18.30 ). Каждая MAP2K фосфорилирует ограниченный набор MAPK и неактивна (или почти неактивна) в отношении других субстратов. Высокая специфичность MAP2K служит способом изоляции MAPK от активации этой киназы при неподходящих сигналах. Для проявления максимальной ферментативной активности MAPK необходимо фосфорилирование Tyr и Thr.
Исследования MAPK ERK2 прояснили существо процессов, играющих важную роль в увеличении активности фермента, и индуцированных фосфорилированием. Изменения конформации включают формирование нативной структуры у петли активации , которая улучшает позиционирование субстрата и позволяет перегруппировку каталитических остатков. Это наиболее очевидно для перегруппировки спирали C , которая содержит остаток Glu , участвующий в переносе фосфатных групп .
При смещении каскада от MAP3K к MAP2K происходит амплификация, поскольку MAP2K гораздо более многочисленны, чем MAP3K. На этапе MAP2K - MAPK сигнал также может амплифицироваться, если MAPK находится в избытке по сравнению с MAP2K. Вместе с тем, фосфорилирование MAPK под действием MAP2K, которое происходит по остаткам Tyr и Thr, приводит к кооперативной активавции MAPK. Это представлет собой еще один механизм, в дополнение к описанным для PKA и кальмодулина , который позволяет создать порог и обеспечивает кооперативное связывание компонентов сигнальных процессов в узком диапазоне входного сигнала. Такой многоэтапный каскад обеспечивает множественные сайты для модулирующих сигналов, поступающих по другим путям.
Важную роль также играет стабильность взаимодействий между отдельными компонентами систем передачи сигналов. Субстраты MAP2K и MAPK, а также MAPK-фосфатазы обычно содержат основную/гидрофобную докинг-последовательность , которая взаимодействует с кислыми остатками и связывается в гидрофобной бороздке каталитического домена MAPK . Для эффективной активации MAPK-каскада в клетках, необходимы дополнительные компоненты, включающие каркасные структуры, которые обычно также обладают дополнительными функциями. Известны три каркасных белка, каждый из которых связывает два или более компонентов трех основных MAPK-каскадов: ERK1 / ERK2 , JNK1-3 , а также p38альфа , p38бета , p38гамма и p38дельта .
Сигнальный путь с участием ERK1/2 регулируется большинством поверхностных клеточных рецепторов, включая рецепторы тирозинкиназы , рецепторы GPCR и другие. Рецепторы PDGF , подобно большинству других, активируют каскад ERK1/2 посредством Ras . PDGF стимулирует аутофосфорилирование своего рецептора и последующую ассоциацию эффекторов со своим цитоплазматическим доменом. В ответ на PDGE, ERK1/2 активирует клеточную пролиферацию и дифференцировку за счет фосфорилирования мембранных ферментов и белков, участвующих в формообразовании и подвижности клеток, а также концентрируется в ядре, где осуществляет фосфорилирование регуляторных факторов, контролирующих транскрипцию.
Смотрите также:
