p53 Белки: контроль стабильности генома


Стабильность генома является основным механизмом наследственности. Точность выполнения определенной последовательности событий клеточного цикла , включая ДНК- репликацию , репарацию , сегрегацию хромосом , удвоение центриолей , формирование веретена деления - гарантия неизменности и передачи дочерней клетке генетического материала.

Изменения в геноме можно разбить на три группы:

1) изменение отдельных нуклеотидов ( точечные мутации ),

2) внутрихромосомные и межхромосомные перестройки ( делеции , амплификации , транспозиции и т. д.),

3) нарушение кариотипа клетки (изменение числа хромосом).

Ген р53 получил образное имя "страж генома" [ Lane, ea 1992 ]. Действительно, этот ген координирует все основные процессы поддержания стабильности генома многоклеточного организма. Несмотря на чрезвычайную сложность генома, все клетки в организме генетически однородны. Это является результатом не только высокой точности репликации ДНК и эффективности репаративных систем , но и в значительной мере следствием постоянно идущего процесса р53-зависимой выбраковки клеток, осуществляемой либо в момент возникновения сбоя, либо даже под влиянием самого неблагоприятного воздействия, грозящего появлением генетических нарушений. Роль, которую берет на себя р53-зависимая система контроля, исключительно ответственна. На р53 сходятся многочисленные сигналы, отслеживающие состояние клетки и ее окружения. Это достигается за счет разного рода модификаций белковой молекулы р53 посредством фосфорилирования, ацетилирования, связывания с другими молекулами, регулирующими его активность. В то же время реакции р53-зависимых механизмов должны быть адекватны ситуации. 

Несмотря на вовлечение в процессы репарации р53 , по- видимому, не играет никакой роли в контроле изменений генома первого типа. Было показано, что частота точечных мутаций в мышах -/- по р53 не превышала частоту точечных мутаций в нормальных мышах.

В отличие от этого, р53 играет ключевую роль в поддержании целостности генома на уровне хромосом и кариотипа. Так, культура первичных фибробластов , полученных от -/- по р53 мышей, отличалась высокой скоростью изменения числа хромосом (после 3-4 пассажей только незначительный процент клеток сохранил нормальный кариотип). Первичные фибробласты от нормальных мышей стабильно поддерживают число хромосом в течение 10-15 пассажей.

Еще раньше было замечено, что клетки опухолей с делецией по р53 характеризуются повышенной анеуплодией. Серия экспериментов показала, что р53, по-видимому, необходим для поддержания диплоидности клетки ( Livingstone et al., 1992 ; Ornitz et al., 1987 ).

Не исключено, что р53 контролирует процесс митоза на уровне формирования и/или функции веретена митотического аппарата : клетки, экспрессирующие р53 дикого типа, в ответ на обработку ингибиторами веретена деления (колхицином, разрушающим микротрубочки веретена), были не способны к дальнейшей пролиферации . В отличие от них клетки из -/- по р53 мышей после обработки ингибиторами веретена были способны к новым раундам репликации ДНК (без деления), формируя тетраплоидные и октаплоидные популяции. По-видимому, кроме механизма с участием р53, клетки имеют дополнительную систему регуляции контроля формирования и функции митотического веретена, так как в некоторых линиях клеток человека, где р53 инактивирован как результат экспрессии папилломавирусного белка Е6 или большого Т- антигена вируса SV40 , также наблюдается остановка новых раундов репликации в ответ на обработку ингибиторами веретена. В клетках рака толстой кишки человека нарушение функции р53 дикого типа коррелировало с возникновением тетраплоидов. Это дает основание полагать, что инактивация р53 приводит к возможности эндоредупликации (повторный раунд репликации ДНК без митоза) in vivo ( Carder et al., 1993 ).

Тетраплоидные популяции клеток найдены во многих солидных опухолях человека и грызунов ( Burholt et al., 1989 ). Не исключено, что тетраплоидные клетки являются интермедиатами, которые в процессе канцерогенеза превращаются в анеуплодные клетки ( Shackney et al., 1989 ). Хорошей моделью in vivo являются трансгенные мыши, экспрессирующие большой Т-антиген . Первоначально у них обнаруживают тетраплоидные клетки, а затем многообразные анеуплоидные популяции ( Ornitz et al., 1987 ). Интересно, что образование тетраплоидов в таких мышах совпадало с увеличением количества центриолей и развитием мультиполярных митозов ( Levine et al., 1991 ). Таким образом, одна из функций р53 дикого типа как супрессора канцерогенеза , заключается в контроле стабильности генома, возможно, путем ингибирования сборки/функции веретена деления , что приводит к запрещению пролиферации аномальных клеток.

Многие процессы в клетке имеют тканеспецифический характер. Соответственно этому в разных клетках могут меняться требования к р53- зависимому контролю. Высокая пролиферативная активность клеток кишечного эпителия и органов кроветворения, например, требует настройки р53 на повышенную степень готовности. В таких клетках даже незначительные повреждения ДНК могут приводить к р53-зависимому апоптозу. Напротив, в редко делящихся клетках - гепатоцитах и ряде других -в физиологических условиях роль р53 менее заметна. Кроме того, один и тот же тип воздействия в зависимости от ситуации может иметь и физиологический, и патологический характер. Например, активация МАР-киназных каскадов под действием ростовых факторов имеет физиологический характер, в то время как те же процессы, инициированные перманентно активированным онкогеном, относятся к явной патологии. Поэтому физиологические процессы в определенные моменты требуют временного выключения контроля со стороны р53. Если же воздействие переходит некую допустимую для данной клетки черту, то р53-зависимые процессы должны вновь вступать в силу.

p-53 cистема удаления клеток опасных для организма: введение

р53-сигнальный путь удаления патологических клеток

Смотрите также:

  • p53 Белки: гены-мишени, введение
  • Клеточный цикл: система контроля
  • p53 БЕЛОК