Недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы (классическая форма)
Этиология и патогенез. Збета-гидроксистероиддегидрогеназа - это микросомальный ферментный комплекс, включающий Збета-окси-дельта5-стероиддегидрогеназу и дельта5-дельта4-изомеразу . Этот комплекс превращает прегненолон в прогестерон , 17-гидроксипрегненолон - в 17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон - в андростендион .
Обнаружено 2 разновидности Збета-гидроксистероиддегидрогеназы. В надпочечниках и половых железах присутствует Збета-гидроксистероиддегидрогеназа типа II , а в трофобласте и жировой ткани - Збета-гидроксистероиддегидрогеназа типа I . Оба фермента кодируются генами на 1-й хромосоме - Збета-HSD1 и 3бета-HSD2 . Главную роль в стероидогенезе играет фермент типа II. Его недостаточность приводит к снижению синтеза кортизола , альдостерона , а также половых гормонов , образующихся дистальнее дегидроэпиандростерона ( рис. 15.1 ). У некоторых больных найдены точечные мутации гена 3бета-HSD2 .
Клиническая картина. У большинства детей с недостаточностью Збета-гидроксистероиддегидрогеназы наблюдается синдром потери соли . В то же время у некоторых больных экскреция альдостерона не нарушена. У больных мальчиков имеются нарушения половой дифференцировки: от мужского фенотипа с гипоспадией - до почти нормального женского фенотипа (это указывает на вариабельность ферментных дефектов в яичках). Вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но обычно отмечается гинекомастия. Описана недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы с нарушением синтеза С21-стероидов , но без нарушений синтеза С19-стероидов . Вирилизация наружных половых органов у новорожденных девочек обусловлена, вероятно, повышенной секрецией дегидроэпиандростерона надпочечниками во внутриутробном периоде. Функция яичников при недостаточности Збета-гидроксистероиддегидрогеназы изучена недостаточно.
Диагностика. Определяют базальные уровни дельта4-стероидов и дельта5-стероидов в сыворотке и уровни этих стероидов в пробе с АКТГ . К дельта4-стероидам относятся С21-стероиды и С19-стероиды , у которых двойная связь в кольце А расположена между С-4 и С-5, в том числе - прогестерон , 11-дезоксикортикостерон , кортизол , 17-гидроксипрогестерон , кортикостерон , 11-дезоксикортизол , альдостерон , андростендион . К дельта5-стероидам относятся С21- и С19- стероиды, у которых двойная связь в кольце А расположена между С-5 и С-6, в том числе - прегненолон , 17-гидроксипрегненолон , дегидроэпиандростерон , прегнантриол , 16-гидроксипрегненолон , 16-гидроксидегидроэпиандростерон . Диагноз недостаточности Збета-гидроксистероиддегидрогеназы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни дельта5-стероидов в сыворотке повышены и если отношение дельта5-стероиды/дельта4-стероиды увеличено. Повышение уровней дельта5-стероидов и увеличение отношения дельта5-стероиды/дельта4-стероиды удается выявить и при исследовании этих стероидов в моче.
Короткая проба с АКТГ . Для оценки активности Збета-гидроксистероиддегидрогеназы чаще всего определяют концентрации 17-гидроксипрегненолона и дегидроэпиандростерона в сыворотке, а также отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион после в/в введения синтетического аналога АКТГ - тетракозактида . В большинстве лабораторий недостаточность Зр-ги-дроксистероиддегидрогеназы диагностируют в тех случаях, когда прирост концентрации 17-гидроксипрегненолона и увеличение отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон после введения тетракозактида более чем на 2 стандартных отклонения превышают средние контрольные показатели. Желательно, чтобы эти показатели были определены в каждой лаборатории для людей разного возраста. Если это невозможно, руководствуются следующими данными: у взрослых после введения тетракозактида концентрации 17-гидроксипрегненолона и дегидроэпиандростерона на 60-й минуте, как правило, не достигают 1,5 мкг% и 1700 нг% соответственно, а отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион находятся в пределах 7-11 и 5-8 соответственно. При классической форме недостаточности Збета-гидроксистероиддегидрогеназы уровень 17-гидроксипрегненолона после стимуляции тетракозактидом колеблется в пределах от 10 до 60 мкг%, уровень дегидроэпиандростерона - в пределах от 3 до 12 мкг%, а отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион - в пределах от 18 до 25 и от 18 до 30 соответственно. Для подтверждения диагноза назначают пробное лечение глюкокортикоидами (такое лечение снижает уровень стероидов , секретируемых в избытке).
Пробу с ХГ проводят для оценки стероидогенной функции яичек . Используют разные методики: от однократного в/м введения 1500 ед человеческого ХГ до введения ХГ на протяжении 5 сут (по 1000 ед/сут в/м). Даже при недостаточности Збета-гидроксистероиддегидрогеназы в яичках уровень тестостерона после стимуляции ХГ может повышаться так же, как в норме. В таких случаях о недостаточности Збета-гидроксистероидцегидрогеназы свидетельствует резкое возрастание уровня дельта5-андростендиола и увеличение отношения дельта5-стероиды/дельта4-стероиды.
Смотрите также:
