Предотвращение наследуемой репрессии антисайленсингом
Связывание PRC1s с PREs , по-видимому, индуцируется "по умолчанию", поскольку многие из заякоривающихся компонентов PcG и белков, связывающихся с ДНК, экспрессируются во всех клетках, и PREs глобально сайленсируют репортерные гены в трансгенных конструктах. Противодействующие белки группы trxG в действительности функционируют не как активаторы, но, скорее, как антирепрессоры ( Klymenko and Muller, 2004 ; глава " Регуляция транскрипции белками группы Trithorax "). Таким образом, для поддержания активной транскрипции гена контролируемого PRE, сайленсинг в этом PRE должен быть предотвращен ткане- и стадиеспецифическим образом. У Drosophila, например, активация генов НОХ контролируется ранним каскадом транскрипционных факторов, кодируемых генами сегментации. Интересно, что эти факторы индуцируют транскрипцию не только генов НОХ, но и межгенных, некодирующих РНК, которые транскрибируются через ассоциированные PREs, часто обнаруживаемые "вверх по течению" или "вниз по течению" ( рис. 11.5 ). Было показано, что транскрипция через PREs необходима для предотвращения сайленсинга и поддержания активного состояния репортерного гена с использованием трансгенных конструктов ( Schmitt et al., 2005 ). Процесс транскрипции, вероятнее всего, ремоделирует хроматин PRE и генерирует активное состояние, характеризующиеся, например, отсутствием репрессивного метилирования гистонов и присутствием ацетилирования гистонов . Таким образом, даже несмотря на то, что белки, связывающиеся с ДНК, и привлекают PRC1 к этому конкретному активированному PRE, гистоновое окружение не разрешает заякоривание PC через НЗК27mеЗ и никакой стабильный сайленсинг не будет установлен. Поскольку в системе PcG сайленсинг индуцируется "по умолчанию", эпигенетическое наследование паттерна дифференциальной экспрессии генов требует только передачи активного состояния PRE в ходе репликации ДНК и митоза ( рис. 11.7 в). Каким образом это достигается на молекулярном уровне и какая эпигенетическая метка (метки) отвечает за поддержание активного состояния PRE - все эти вопросы пока еще остаются открытыми. Интересно, как было показано, что в PRE гомеотического гена Ubx у Drosophila некодирующие РНК, продуцируемые на PREs, остаются ассоциированными с хроматином и рекрутируют регулятор trxG , Absent Small или Homeotic discs 1 ( ASH1 ). Разрушение этих РНК с помощью RNAi ослабляет рекрутирование ASH1 к PRE, заставляя предполагать, что это взаимодействие играет важную роль в эпигенетической активации гомеотических генов путем преодоления сайленсинга, индуцированного PcG "по умолчанию" ( Sanchez-Eisner et al., 2006 ).
Смотрите также:
