NO-синтазы в организме человека
В организме NO синтезируется с участием NO-синтазы ( рис. 71.1 ) макрофагов и сосудистых гладкомышечных клеток под действием эндотоксина , ИЛ и ФНО .
Выделены три изофермента NO-синтазы, и их гены клонированы: нейрональная NO-синтаза ( ген NOS1 ), индуцируемая NO-синтаза (ген NOS2A ) и эндотелиальная NO-синтаза ( ген NOS3 ).
Нейрональная и эндотелиальная NO-синтазы были впервые описаны соответственно в нейронах и эндотелиальных клетках . Индуцируемая NO-синтаза обнаружена во многих клетках, например в моноцитах , макрофагах , гладкомышечных клетках , эндотелиальных клетках сосудов, фибробластах , кардиомиоцитах , гепатоцитах и мегакариоцитах .
Проведенное с помощью иммунофлуоресцентного анализа исследование содержания разных изоформ NO-синтаз в клетках человека также не выявило наличия индуцибельной формы фермента в нейтрофилах , хотя в эозинофилах она обнаружена [ Wallerath, ea 1997 ]. Поэтому участие NO в противомикробном действии фагоцитов человека иногда ставится под сомнение.
В последние годы накапливается все больше данных, свидетельствующих о наличии мРНК и белка индуцибельной NO-синтазы в мононуклеарах человека [ Якутова ea 1994 , Defer, ea 1994 , Zinetti, ea 1995 ].
Однако их содержание и уровень индуцибельной цитокинами продукции NO, как правило, ничтожно малы [ Weinberg, ea 1995 ].
В мононуклеарных клетках людей, больных хроническим гранулематозом , не обнаруживается сколько-нибудь заметная индукция фермента липополисахаридом, интерфероном-g или их комбинацией (хотя ген индуцибельной NO-синтазы в них обнаружен) [ Chesrown, ea 1994 ]. Одно из объяснений этого феномена - снижение чувствительности промотора индуцибельной NO-синтазы к липополисахариду/интерферону-g в результате множественных инактивационных замещений нуклеотидов соответствующего фрагмента ДНК. Второй возможной причиной может быть отсутствие одного или нескольких ядерных факторов транскрипции, необходимых для максимальной экспрессии гена фермента [ Zhang, ea 1996 ]. В связи с этим существует предположение, что человек эволюционировал до состояния, в котором мононуклеарные фагоциты не "нуждаются" в генерации большого количества NO в физиологических или патологических условиях. Предполагается также, что в клетках его организма существуют альтернативные противомикробные и противоопухолевые механизмы. Кроме того, NO ингибирует активацию нейтрофилов [ May, ea 1991 ] и фагоцитарную NADPH-оксидазу [ Clancy, ea 1992 ], эффективно взаимодействует с О2 [ McCall, ea 1989 ], в результате чего снижается продукция Н2О2, ОН', гипогалоидов. Поэтому синтез NO часто рассматривается как защитный механизм, направленный против цитотоксического действия фагоцитов , особенно в отношении эндотелия .
Более того, NO снижал индуцированный антигенами апоптоз В-лимфоцитов селезенки [ Genaro, ea 1995 ] и апоптоз гепатоцитов крыс, индуцированный TNF-a [ Kim, ea 1997 ].
Смотрите также:
