Гены, участвующие в трансформации клеток: введение
[ Weinberg ea 1997 , Kinzler ea 1996 , Hunter ea 1997 ] Генетика рака заставляет пересматривать простые догмы о причинно- следственной связи в заболеваниях. Рак это пример сложной мультифакторной генетической болезни .
В развитие опухолей вовлекается громадное разнообразие генов. Происходит разрегулирование множества клеточных функций, включая механизмы контроля клеточной пролиферации , репарации ДНК , стабильности хромосом , межклеточных взаимодействий , взаимодействий клеток с матриксом , ангиогенеза , клеточного старения , апоптоза и т.д.
Гены, вовлеченые в опухолеобразование могут действовать на опухолевую прогрессию , либо меняя структуру кодируемого продукта вследствие мутациий, либо вследствие изменений в их экспрессии в ответ на какие-либо события в клетке. В результате может облегчаться инициация прогрессии опухоли, как происходит при активации протоонкогенов, или может сниматься ингибирование этой прогрессии, как происходит при инактивации супрессоров опухолей. То, что не только мутации, меняющие структуру продуктов протоонкогенов, но и изменение уровня их экспрессии может приводить к стимуляции опухоли, легко видеть на примере стимуляции опухолевой трансформации при внедрении рядом с протоонкогенами ретровирусов, не содержащих онкогенов. При этом ретровирус меняет экспрессию протоонкогенов, но не их структуру. При опухолеобразовании часто наблюдается амплификация области хромосом, содержащих протоонкогены. Это также приводит к увеличению количества синтезированных продуктов, а не к изменению их струтур.
В развитие раковой опухоли вовлекается значительно большее число генов, чем количество генов, реально получивших мутации. Сегодня часто высказывается мнение, что на самом деле "раковым" геном следует считать любой ген, изменение структуры или экспрессии которого вовлекается в качестве необходимого элемента опухолеобразования. Например, повышенная экспрессия немутантного рецептора эпидермального ростового фактора или эстрогенового рецептора может оказаться онкогенным. Другой пример: раковые гены, такие как myc, p53, WT1 кодируют транскрипционные факторы, которые в свою очередь регулируют экспрессию множества других генов. Ясно, что изменение в уровне их экспрессии может вызывать целый каскад событий, среди которых могут оказываться и такие, которые приведут к опухолевому изменению фенотипа клетки. Среди таких событий могут оказаться и изменения, которые вызывают дестабилизацию генома клетки. Мы увидим позже, что возможно это необходимый пререквизит опухолевой трансформации. Ведь для быстрого прогресса опухоли нужно несколько мутационных событий. В нормальной клетке мутации возникают с незначительной скоростью. Чтобы эту скорость повысить и нужны изменения, которые приводят к дестабилизации генома . Пути для этого могут быть разными, но стадия дестабилизации генома является, возможно, универсальным событием на пути к опухоли. См: проект: база данных по экспрессии генов в опухолях
Смотрите также:
