Целиакия: патогенез
Глютен - это высокомолекулярный белок, содержащийся в основном в пшенице. Его растворимая в спирте фракция ( глиадин ) может быть разделена на подгруппы альфа, бета, гамма и дельта. При целиакии все эти богатые глутамином белки оказывают повреждающее действие на слизистую тонкой кишки. Прием во время ремиссии глютена или белкового гидролизата (с пептидами, в состав которых входит 8 и более аминокислот с концевым глутамином) вызывает стеаторею и типичные изменения слизистой.
Для объяснения повреждающего действия глютена предложены две теории - токсическая и иммунологическая. Возможно (хотя пока и не доказано), что в слизистой у больных нет какой-то пептидазы, при этом глютен и его богатые глутамином фрагменты плохо расщепляются на дипептиды и аминокислоты и в итоге накапливаются в слизистой, оказывая на нее токсический эффект.
Показано, что введение глютена в подвздошную кишку через несколько часов вызывает в ней гистологические нарушения. При этом такие нарушения не возникают в проксимальном отделе тощей кишки; это свидетельствует в пользу прямого местного действия глютена. Есть и другие подтверждения токсической теории.
- Глиадин , особенно альфа-глиадин, вызывает поражение органной культуры слизистой оболочки больных целиакией: возникают ультраструктурные изменения, снижается активность дисахаридаз.
- При целиакии нарушен гидролиз 9-й фракции глиадина, избирательно токсичной для слизистой оболочки больных.
- Отдельные фракции глютена быстро вызывают преходящие изменения в слизистой и снижение активности дисахаридаз, полностью исчезающие через 72 ч, что подтверждает гипотезу о прямом токсическом действии.
Токсичны две основные последовательности из 4 аминокислот, содержащиеся в белках злаков, - Про-Сер-Гли-Гли и Гли-Гли-Гли-Про.
Возможно, глютен или его производные вызывают иммунный ответ в слизистой оболочке. Повреждение слизистой может начинаться и со взаимодействия Т-лимфоцитов с эпителием крипт. В пользу иммунологической теории говорят инфильтрация лимфоцитами собственной пластинки слизистой, эффективность глюкокортикоидов , наличие в сыворотке антител к глиадину и их усиленный синтез органной культурой слизистой оболочки, выработка ею цитокинов (например, фактора, угнетающего миграцию макрофагов ) при инкубации с глиадином.
Было высказано предположение о роли в патогенезе целиакии аденовируса (серотип 12). Оно было основано на следующих фактах:
- у вирусного белка Е16 имеется аминокислотная последовательность, гомологичная участку альфа-глиадина;
- при нелеченной целиакии намного чаще выявляют антитела к вирусу, чем при леченной и у здоровых.
Это предположение не подтвердилось, но, очевидно, для развития болезни кроме наследственной предрасположенности нужно действие факторов окружающей среды.
До сих пор не удается связать роль пищевых, иммунных и генетических факторов в патогенезе целиакии.
Энтероциты, поврежденные глютеном, быстро слущиваются, клетки крипт усиленно делятся, мигрируя на место погибших и замещая их; крипты гипертрофируются. Отсюда - характерные гистологические изменения тощей кишки: слизистая сглажена, ворсинки короткие и уплощенные или отсутствуют вовсе, крипты углублены; в собственной пластинке и эпителии - выраженная воспалительная инфильтрация. Энтероциты кубовидные, а не цилиндрические, щеточная каемка атрофична. Сильнее поражен проксимальный отдел кишки - очевидно, из-за большей концентрации глютена. Однако такая гистологическая картина ( рис. 285.4 ) может встречаться также при лимфомах тонкой кишки , спру и экссудативной энтеропатии .
В энтероцитах нарушены этерификация жирных кислот с образованием триглицеридов, транспорт аминокислот, снижена активность дисахаридаз (особенно лактазы) - поэтому при нелеченной целиакии или ее рецидиве часто бывает непереносимость молока . Может играть роль и повышение числа недифференцированных клеток крипт, в норме малоспособных к всасыванию.
При целиакии в слизистой тонкой кишки снижено содержание многих ферментов: дисахаридаз, ЩФ , пептидаз; нарушено переваривание глютена. Безглютеновая диета обычно устраняет эти изменения.
Из-за повреждения слизистой снижена выработка секретина и холецистокинина , недостаточно стимулируется поджелудочная железа, и при пищеварении она выделяет мало ферментов. Кроме того, из-за недостатка холецистокинина плохо сокращается желчный пузырь , и остающиеся в нем желчные кислоты не участвуют в пищеварении. В итоге к нарушению всасывания может присоединиться нарушение переваривания жиров и нарушение переваривания белков .
Понос при целиакии вызван нарушением всасывания воды и электролитов в двенадцатиперстной и тощей кишках, а также усиленной секрецией воды и электролитов в тощей (из-за повышенной проницаемости слизистой) и толстой (из-за повышенного содержания в ней гидроксилированных жирных кислот и невсосавшихся желчных кислот) кишках. Впрочем, нарушение всасывания воды и электролитов в тощей кишке компенсируется их усиленным всасыванием в подвздошной кишке.
Смотрите также:
