PSEN2 ген
Gene: [01q/PSEN2] presenilin 2; Alzheimer disease 4; [AD4]
Обследование семей, в которых болезнью Альцгеймера страдали несколько поколений, выявило два дополнительных гена, участвующих в патогенезе этого заболевания, - ген PSEN1 и ген PSEN2.
Ген пресенилина 2 (presenilin-2; PS-2; STM-2; Е5-1) локализован на длинном плече хромосомы 1 человека в позиции q42.1 ( Levy-Lahad E.,1995a ; Levy-Lahad E.,1995b ; Levy-Lahad E.,1996 ; Rogaev E.I.,1995 ).
Levy-Lahad E. определил геномную ДНК последовательность и экзон- интронную структуру гена ( Levy-Lahad E.,1996 ). Двенадцать экзонов, включая 10 кодирующих экзонов, состоят по протяженности из 23737 пар нуклеотидных оснований. Первые два экзона являются 5'-нетранслируемой областью. Первичный транскрипт кодирует полипептид из 448 аминокислот, который на 67 процентов гомологичен S182 или AD3 гену. Два транскрипта длиной 2,4 и 2,7 kb были найдены в клетках скелетных мышц, панкреатической железы и сердца. Было установлено, что транскрипт 2,4 kb утрачивал одну аминокислот (glu234) в акцепторном сайте 10 экзона.
Ген PSEN1 расположен на 14-й хромосоме и кодирует белок пресенилин-1 . Мутация этого гена вызывает болезнь Альцгеймера типа 3, которая наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью. В семьях с самой различной этнической принадлежностью выявлено более 20 мутаций гена PSEN1.
Ген PSEN2 расположен на 1-й хромосоме и кодирует белок пресенилин-2 . Мутация этого гена впервые была обнаружена у американских потомков немцев Поволжья.
Оба гена очень похожи и кодируют сходные белки. Сначала полагали, что эти белки имеют семь трансмембранных доменов, однако дальнейшие исследования показали, что число доменов равно восьми, а девятый располагается у внутренней стороны мембраны. Функция этих белков в норме, а также ее изменения, возникающие в результате мутации кодирующих их генов, неизвестны. Оба белка экспрессируются в нейронах и широко распространены в нервной системе . По первичной структуре они похожи на белок sel12 , участвующий в морфогенезе у нематоды Caenorhabditis elegans .
Мутации генов PSEN1 и PSEN2 сопровождаются повышением концентрации в плазме бета-амилоидного белка , состоящего из 42 аминокислотных остатков, что позволяет предположить взаимосвязь между пресенилинами и предшественником бета-амилоидного белка .
Доказано, что мутации гена PSEN1 - самая частая причина семейной болезни Альцгеймера с ранним началом, обусловливающая 70% случаев этой относительно редкой формы. Болезнь Альцгеймера типа 3, вызванная мутацией гена PSEN1, характеризуется более ранним началом (в среднем в 45 лет) и более быстрым прогрессированием (средняя продолжительность жизни больного 6-7 лет), чем болезнь Альцгеймера типа 4, вызванная мутацией гена PSEN2 (начало в среднем в 53 года; средняя продолжительность жизни 11 лет). При некоторых редких мутациях гена PSEN2 заболевание начинается после 70 лет.
Роль мутаций этих генов в патогенезе гораздо более частых спорадических форм болезни Альцгеймера с поздним началом не изучена.
В настоящее время разработана методика исследования ДНК клеток крови, позволяющая выявлять такие мутации; пока она применяется только в исследовательских работах. Обследование необходимо при генетическом консультировании лиц с высоким риском заболевания, но без признаков деменции .
