Presenilin-1; PS-1; PSEN1; S182 (ген)
Gene: [14q243/PSEN1] presenilin 1; Alzheimer disease 3
Ген пресенилина 1 (presenilin-1; PS-1; PSEN1; S182) локализован на 14 хромосоме человека в позиции q24.3 (14q24.3) ( Sherrington R.,1995 ; Cruts M.,1995 ; Clark R.F.,1995 ; Schellenberg G.D.,1992 ; St George-Hyslop P.,1992 ; Van Broeckhoven C.,1992 ; Mullan M.,1992b ; Mitsunaga Y.,1994 ).
Ген пресенилина 1 по протяженности занимает около 60 килобаз и содержит 13 экзонов ( Rogaev E.I.,1997 ). Первые 4 экзона являются нетранслируемыми. В первом экзоне находятся два альтернативных сайта инициации транскрипции.
В дифферинцированных тканях, включая мозг, выявляются транскрипционные варианты (изоформы 1-374; 1-463; 1-467) матричной РНК гена пресенилина 1, что является следствием альтернативного сплайсинга.
Обследование семей, в которых болезнью Альцгеймера страдали несколько поколений, выявило два дополнительных гена, участвующих в патогенезе этого заболевания, - ген PSEN1 и ген PSEN2 .
Ген PSEN1 расположен на 14-й хромосоме и кодирует белок пресенилин-1 . Мутация этого гена вызывает болезнь Альцгеймера типа 3, которая наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью. В семьях с самой различной этнической принадлежностью выявлено более 20 мутаций гена PSEN1.
Ген пресенилина 1 локализован на 14 хромосоме человека в позиции 14q24.3 ( Sherrington R.,1995 ; Cruts M.,1995 ; Clark R.F.,1995 ; Schellenberg G.D.,1992 ; St George-Hyslop P.,1992 ; Van Broeckhoven C.,1992 ; Mullan M.,1992b ; Mitsunaga Y.,1994 ).
Ген пресенилина 1 по протяженности занимает около 60 килобаз и содержит 13 экзонов ( Rogaev E.I.,1997 ). Первые 4 экзона являются нетранслируемыми. В первом экзоне находятся два альтернативных сайта инициации транскрипции.
В дифферинцированных тканях, включая мозг, выявляются транскрипционные варианты (изоформы 1-374; 1-463; 1-467) матричной РНК гена пресенилина 1, что является следствием альтернативного сплайсинга.
В гене пресенилина 1 человека к настоящему времени идентифицирован целый ряд мутаций, представленный в таблицах ( Таблица PSEN1m ; Таблица PSEN1m-2 ).
1) Ген PS-1 занимает область размером не менее 50 т.п.н. и ориентирован от центромеры к теломере в участке хромосомы 14q24.3.
2) Ген состоит из 13 небольших экзонов. Интересной особенностью является присутствие 3 экзонов в нетранслируемой 5'-области. Были определены частичные или полные нуклеотидные последовательности всех интронов (600-3000 п.н.).
3) 5'-0бласть гена PS-1 в хромосоме содержит, по всей видимости, два потенциальных промотора - как ТАТА-боксы, так и CpG-островки и несколько альтернативных сайтов инициации транскрипции.
4) Выявлены вариации длин транскриптов гена PS-1 с помощью анализа RT- PCR или в результате прямого секвенирования кДНК. Эти вариации обусловлены альтернативным сплайсингом экзонов в трех областях гена PS-1:
а) в 5'-нетранслируемой области гена;
б) в 3'-участке экзона 4 (инсерция/делеция 12 нуклеотидов в двух видах транскриптов);
в) в экзоне 9, а также наличием альтернативного участка полиаденилирования на 3'-конце гена.
Необычной особенностью гена PS-1 является длинная 3'- нетранслируемая область в двух главных транскриптах, состоящая из более 1000 н. и более 6000 н. соответственно, при длине открытой рамки считывания около 1200 н. [ Rogaev ea 1997 ]. Болезнь Альцгеймера: клонирование генов
Оба гена PSEN1 и ген PSEN2 очень похожи и кодируют сходные белки. Сначала полагали, что эти белки имеют семь трансмембранных доменов, однако дальнейшие исследования показали, что число доменов равно восьми, а девятый располагается у внутренней стороны мембраны. Функция этих белков в норме, а также ее изменения, возникающие в результате мутации кодирующих их генов, неизвестны. Оба белка экспрессируются в нейронах и широко распространены в нервной системе . По первичной структуре они похожи на белок sel12 , участвующий в морфогенезе у нематоды Caenorhabditis elegans .
Мутации генов PSEN1 и PSEN2 сопровождаются повышением концентрации в плазме бета-амилоидного белка , состоящего из 42 аминокислотных остатков, что позволяет предположить взаимосвязь между пресенилинами и предшественником бета-амилоидного белка .
Доказано, что мутации гена PSEN1 - самая частая причина семейной болезни Альцгеймера с ранним началом, обусловливающая 70% случаев этой относительно редкой формы. Болезнь Альцгеймера типа 3, вызванная мутацией гена PSEN1, характеризуется более ранним началом (в среднем в 45 лет) и более быстрым прогрессированием (средняя продолжительность жизни больного 6-7 лет), чем болезнь Альцгеймера типа 4, вызванная мутацией гена PSEN2 (начало в среднем в 53 года; средняя продолжительность жизни 11 лет). При некоторых редких мутациях гена PSEN2 заболевание начинается после 70 лет.
Роль мутаций этих генов в патогенезе гораздо более частых спорадических форм болезни Альцгеймера с поздним началом не изучена.
В настоящее время разработана методика исследования ДНК клеток крови, позволяющая выявлять такие мутации; пока она применяется только в исследовательских работах. Обследование необходимо при генетическом консультировании лиц с высоким риском заболевания, но без признаков деменции .
Психические заболевания связанные со старением: генетика: введение
Смотрите также:
