HOX гены: общие сведения
Со дня своего открытия в 1984 году гомеобокс-содержащие гены привлекают внимание молекулярных биологов, биохимиков, генетиков, эмбриологов и эволюционных биологов. Этот повсеместный интерес отражает тот факт, что гены гомеобокса представляют собою первую очевидную связь между всеми вышеперечисленными областями.
Гомеобокс-содержащие гены определяются по наличию характерной последовательности ДНК длиной 183 пары нуклеотидов ( гомеобокса ), кодирующей относительно консервативный участок белка длиной 61 а.о. ( гомеодомен ). Важно понимать, что последовательности гомеодоменов далеки от постоянства; таким образом, процедура определения гомеодомена в пределах аминокислотной последовательности не всегда проста. Обычно гомеодомены идентифицируются по наличию трех потенциальных альфа-спиральных участков, нескольких инвариантных аминокислотных остатков, а также высокого уровня гомологии с ранее охарактеризованными гомеодоменами. Остальные вариабельные участки представляют собой две потенциальные альфа-спирали в C-концевой области домена, которые, как предполагают, ответственны за специфичность связывания с ДНК и последующую регуляцию генов-мишеней. У млекопитающих четыре кластера гомеобокс-содержащих генов.
Кластеры HOX - высококонсервативная группа генов, эволюционно родственных HOX-генам дрозофилы Antennapedia-like HOX genes и комплексам Bithorax . Подробный анализ паттернов экспрессии генов членов всех четырех кластеров HOX показал, что домены экспрессии генов пространственно ограничены в различных областях эмбриона. Важной чертой этих комплексов гомеобоксов является линейная корреляция между положением гена в кластере HOX и его относительным передне-задним или аксиальным доменом экспрессии во многих эмбриональных тканях. Это свойство называется коллинеарностью и является консервативным у членистоногих и позвоночных; это позволяет предположить, что регуляторный механизм управления пространственно ограниченных доменов экспрессии HOX является важным моментом в организации кластеров этих генов. Считается, что гены HOX принимают участие в детерминации пространственной организации эмбриона с помощью специфической комбинации генов (кода HOX), экспрессирующихся на всех уровнях. Эта теория подтверждается экспериментальными фенотипами, возникающими при направленном нарушении экспрессии этих генов в эмбрионах позвоночных.
Консерватизм в экспрессии и регуляции позволяет предположить, что сигналы, используемые для установления и поддержания экспрессии паттернов HOX, также могут быть консервативными. После получения ряда экспериментальных данных исследования были сосредоточены на возможных связях между ретиноевой кислотой (RA, РК) и генами HOX. В результате множества исследований in vitro было показано, что гены HOX регулируются путем индукции дифференцировки клеток ретиноевой кислотой. В эмбрионах РК может влиять как на паттернизацию почки конечности , так и на паттерны экспрессии HOX в конечностях. У целого ряда позвоночных действие РК приводит к аномальному росту, дифференцировке и паттернизации нервной системы, нервного гребня (Neural crest cells) и жаберных дуг, что в некоторых случаях может коррелировать с изменениями в экспрессии HOX.
Таким образом, реакция генов HOX на РК в клетках культур и эмбрионов, присутствие РК, связывающейся с белками и рецепторами эмбрионов, а также фенотипические связи между РК и экспрессией HOX позволяют предположить, что гены HOX могут являться мишенями регуляции, порождаемой сигнальными путями РК.
Мутации факторов транскрипции особенно предрасполагают к множественным порокам развития , так как экспрессия этих генов-регуляторов имеет место в различных тканях ( табл. 48.4 и табл. 48.5 ). НОХ (гомеотический селектор) - тканеспецифический фактор транскрипции классов, которые определяют гомеодомен , допускающий связывание с ДНК . Регионы гомеодоменов представлены и на других факторах, например фактора транскрипции PAX3 , фактора транскрипции PAX6 . Гены HOX определяют развитие определенных областей эмбриона и выбор пути развития его клеток. В частности, HOXA ген и HOXB ген действуют по рострально-каудальной оси, HOXA и HOXD определяют развитие конечностей. В частности, мутации HOXD13 приводят у человека к синполидактилии .
Смотрите также:
