Изолированный первичный порок развития: краткое определение
Изолированный первичный дефект обычно затрагивает только одну морфологическую структуру, в остальном организм бывает сформирован правильно. К семи наиболее распространенным порокам развития данной группы относят врожденный вывих бедра , косолапость , расщелину верхней губы и расщелину неба , в сочетании и по отдельности, дефект межпредсердной перегородки и дефект межжелудочковой перегородки , дефекты смыкания нервной трубки . Этиология этих пороков развития почти не изучена, поэтому прогнозировать их риск трудно. В то же время многие не столь распространенные пороки развития имеют полигенную природу. В семье, где родители здоровы, а у ребенка имеется подобный порок развития, риск ее повторения у следующего ребенка составляет 3-5%.
Попытки эмпирически объяснить повторение изолированных первичных дефектов развития в одной и той же семье привели к выработке концепции порогового уровня наследования . Ею продолжают руководствоваться при генетическом консультировании, хотя прогноз на ее основе не всегда точен. По мере накопления знаний относительно наследования распространенных пороков развития стала очевидна их генетическая гетерогенность ( табл. 48.4 и табл. 48.5 ). Некоторые пороки развития обусловлены скорее изменениями нескольких ключевых, а не многочисленных генов. Ряд пороков имеет моногенную природу. Так, наблюдения детей от родителей с врожденными пороками сердца показали, что такую природу имеют дефект межжелудочковой перегородки и дефект межпредсердной перегородки , в то время как тетрада Фалло связана с взаимодействием нескольких генов.
Мутации факторов транскрипции особенно предрасполагают к множественным порокам развития , так как экспрессия этих генов-регуляторов имеет место в различных тканях ( табл. 48.4 и табл. 48.5 ). Так, синдром Рубинстайна-Тейби , включающий целый ряд пороков развития, обусловлен утратой вследствие мутации фактора СВР (CREB-связывающего белка) - коактиватора многих факторов транскрипции в различных тканях, синдром Варденбурга I типа - мутациями гена PAX3 , нарушающими развитие клеток-дериватов нервного гребня . PAX3 - тканеспецифический фактор транскрипции, экспрессируется в клетках развивающегося нервного гребня. Тип III синдрома Варденбурга обусловлен мутацией MITF (фактор транскрипции, мутация которого сопровождается микрофтальмом) . Мутация этого гена проявляется в пигментных клетках и зависит от трансактивации генами PAX3 . НОХ (гомеотический селектор) - тканеспецифический фактор транскрипции других классов, которые определяют гомеодомен , допускающий связывание с ДНК . Регионы гомеодоменов представлены и на других факторах, например фактора транскрипции PAX3 , фактора транскрипции PAX6 . Гены HOX определяют развитие определенных областей эмбриона и выбор пути развития его клеток. В частности, HOXA ген и HOXB ген действуют по рострально- каудальной оси, HOXA и HOXD определяют развитие конечностей. В частности, мутации HOXD13 приводят у человека к синполидактилии .
Белки, синтезируемые некоторыми клетками, за счет механизма, сходного с паракринной секрецией , воздействуют на развитие окружающих клеток. Морфогены - белки, воздействие которых на развитие окружающих клеток зависит от градиента концентрации. Гены SHH экспрессируют морфогены, влияющие на развитие ЦНС и развитие зачатков конечностей . Доминантно наследуемые мутации этих генов вызывают голопрозэнцефалию . Даже снижение образования соответствующего морфогена на 50% уменьшает его градиент и вызывает пороки развития ЦНС и пороки развития средней части лица .
В некоторых семьях наследуются модифицированный ген или гены с вариабельной фенотипической экспрессией одной и той же мутации.
Определенную роль в возникновении пороков развития играет взаимодействие наследственных и средовых факторов. Так, при некоторых ферментных нарушениях повышается потребность в определенных кофакторах, например фолиевой кислоте .
В какой мере некоторые, сравнительно редкие изолированные пороки развития имеют полигенную наследственную природу, неясно. Несомненно, такие изолированные первичные дефекты гетерогенны. Часть из них обусловлена тератогенными факторами внешней среды, часто - доминантно или рецессивно наследуемыми единичными генными дефектами. Примером первых может служить краниостеноз , обусловленный сдавлением в матке, примером вторых - постаксиальная полидактилия . При генетическом консультировании исходят из данных о наследовании полигенных единичных первичных дефектов, приведенных выше, но у читывают и возможность иной этиологии.
Смотрите также:
