Реорганизация генома на разных этапах дифференцировки B-клеток
Очевидна сложность внутриклеточной регуляции синтеза иммуноглобулинов. На первой его стадии генный сегмент D сближается с Сегментом J и затем к ним присоединяется сегмент V для получения функционального VDJ-гена тяжелой цепи , который транскрибируется вместе с Смю-геном и Сдельта-геном и транслируется в мю-цепь и дельта-цепь , соответственно.
У пре-B-клеток полностью собранные мю-цепи обнаружены в цитоплазме. Эти вновь синтезированные тяжелые цепи сохраняют связь с BiP/GRP78-белками эндоплазматического ретикулума , пока не соединятся с легкими цепями . Пре-B-клетки не образуют легких цепей, но синтезируют небольшие количества сходных с ним цепей (у человека 14,1 и VпреB ), которые ассоциируются с мю-цепями. В результате на клеточную поверхность транспортируется небольшое количество IgM-подобных молекул, функция которых еще неясна.
Присутствующие в цитоплазме пре-B-клеток мю-цепи стимулируют рекомбинацию сегментов V-J в локусе каппа-цепей , а затем (если необходимо) и в локусе лямбда-цепей . Предполагается, что стимуляция рекомбинаций в указанных локусах то материнской, то отцовской хромосомы повторяется периодически, пока либо не достигнет успеха и не появится функциональный рекомбинированный ген V-области легкой цепи, либо не истощится генетический материал или не будет устранена сама B-клетка.
Если не учитывать возможные соматические мутации , рекомбинантные V-гены легких цепей в дальнейшем не меняются. Зрелые B-клетки экспрессируют мембраносвязанные IgM и IgD .
Однако B-клетке еще предстоит переключение CH-генов для синтеза иммуноглобулинов разных изотипов и переход после активации на продукцию его секретируемой формы.
Синтезировать секретируемый IgM B-клетки способны уже после первичной генной активации. После иммунизации T-зависимым антигеном B-клетки могут с помощью T-клеток переключаться на синтез IgG , IgA или IgE и подклассов Ig при сохранении исходной специфичности V-домена, т.е. происходит перерекомбинация того же VDJ-гена с С-генами тяжелых цепей (CH-генами) иных классов.
В целом, в процессе развития отдельных В-клеточных клонов возможны две формы реорганизации генома:
- разные VDJ-гены объединяются с одним и тем же СН-геном, что обепечивает формирование разных клонов (ранний этап развития В-клеток), и
- один и тот же VDJ-ген образует единый информационный участок с разными С-генами (внутриклеточное переключение синтеза с одного класса на другой).
Смотрите также:
