Эксайтотоксичность глутамат-кальциевого каскада
С начала 80-х годов теория эксайтотоксичности получила развитие в ряде экспериментальных работ, подтверждающих исключительную роль аминоацидергических нейротрансмиттеров в патогенезе ишемического инсульта ( Engelsen B.A., Fosse V.M. 1985 , Globus M.Y.-T., Rusto R. 1991 , Meldrum B.S. 1989 , Obrenovitch T.P., Zilkha E. 1995 ). Глутамат-кальциевый каскад приводится в действие избыточным высвобождением возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата из окончаний ишемизированных нейронов в межклеточное пространство ( Haddad G.G., Jiang С. 1993 , Hegstad E., Berg-Johnsen J. 1996 ). Выброс нейротрансмиттерных аминокислот наблюдается в течение 10-30 мин с момента острой фокальной ишемии вследствие нарушений активного ионного транспорта и деполяризации пресинаптических мембран; их концентрации возвращаются к исходным уровням через 30-40 мин после восстановления кровотока ( Боголепов Н.Н., Бурд Г.С. 1981 , Bosley T.M., Woodhans P.L. 1983 , Drejer J., Larson O.M. 1982 , Drejer J., Nielsen E.G. 1989 , Erecinska M., Silver A. 1997 ).
Исследования Т.P. Obrenovitch с соавт. показали, что значительное высвобождение глутамата происходит лишь при достаточно тяжелой церебральной ишемии - в зоне ишемического ядра (центрального инфаркта). При этом повышение уровня глутамата во внеклеточном пространстве является двухфазным процессом. Во время первой фазы (через 10 мин после окклюзии средней мозговой артерии ) содержание глутамата возрастает до 30 ммоль, однако через несколько минут начинает прогрессивно увеличиваться, достигая максимума (80-85 ммоль) через 55-60 мин, и остается на этом уровне не менее 3 ч ( Obrenovitch T.P., Zilkha E. 1996 , Wahl F., Obrenovitch T.Р. 1994 ). Ранний компонент кинетики глутамата не определяется при отсутствии ионов Са2+ в среде, что свидетельствует о везикулярном высвобождении нейротрансмиттера, а следовательно, о достаточном уровне оставшегося ATP для поддержания экзоцитозного высвобождения. Вторая фаза оказалась относительно независимой от концентрации ионов Са2+. Это позволяет предположить участие нарушений обратного захвата глутамата в повышении его внеклеточного уровня.
Смотрите также:
