Семакс: механизмы нейропротективного действия, исследования
Иммунобиохимическое исследование динамики уровней цитокинов и СРБ между группами, получавших семакс и плацебо, показывает, что у всех больных установлен дисбаланс про- и противовоспалительных пептидергических систем мозга с достоверным увеличением содержания в цереброспинальной жидкости триггеров воспалительного ответа ( ИЛ-1бета , ФНО-альфа и СРБ . К 3-м суткам у больных, леченных семаксом, независимо от тяжести и варианта течения заболевания отмечен достоверно более выраженный по сравнению с больными, получавшими плацебо, прирост концентрации ИЛ-10 и ФНО-альфа , характеризующихся противовоспалительным и модуляторным действием, а также значимое снижение уровня СРБ и провоспалительных цитокинов ИЛ-1бета и ИЛ-8 в цереброспинальной жидкости ( рис. 15.5 ). Степень снижения уровня СРБ имеет отрицательную корреляционную связь с выраженностью прироста суммарного клинического балла к концу острейшего периода инсульта, что позволяет считать уменьшение концентрации СРБ в цереброспинальной жидкости значимым маркером эффективности проводимой терапии [ Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001 ].
При уточнении влияния семакса на выраженность противовоспалительного ответа микроглии отмечены достоверные различия между группами в величинах прироста уровней ИЛ-10 и ФНО-альфа , других иммунобиохимических показателей, а также суммарного клинического балла. При лечении семаксом динамика иммунобиохимического статуса достоверно более позитивна в прогностическом плане: зарегистрированы повышение уровней ИЛ-10 , ФНО-альфа и TGF-бета1 ; значительное уменьшение содержания ИЛ-8 и СРБ на фоне опережающего прироста суммарного клинического балла к 6-м суткам заболевания ( рис. 15.6 ) [ Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001 ].
У больных, леченных семаксом, к 3-м суткам заболевания установлено статистически значимое увеличение концентрации BDNF в цереброспинальной жидкости на 122%; в группе получавших плацебо содержание нейротрофина повышалось лишь на 89% по сравнению с показателем первого дня заболевания. В то же время не выявлено влияния семакса на концентрацию NGF . Избирательное действие семакса на нейротрофины , по-видимому, обусловлено разной их природой. Преимущественное влияние препарата на BDNF подтверждает его тропность к глиальной ткани.
Результаты динамического исследования содержания вторичных продуктов тиобарбитуровой кислоты ( ТБКРП ) в цереброспинальной жидкости свидетельствует о нарастании их концентрации к 3-м суткам заболевания на фоне применения плацебо. При лечении семаксом отмечается тенденция к снижению содержания ТБКРП ( рис. 15.7 ). Различия с группой "плацебо" достоверны при тяжелых формах инсульта.
Изучение концентрации СОД в цереброспинальной жидкости подтверждает зависимость между ее увеличением к 3-м суткам заболевания и положительной клинической динамикой к 30-м суткам. Лечение семаксом вызывает достоверное повышение уровня СОД при тяжелых инсультах [ Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001 ] ( рис. 15.8 ).
Выявлено достоверное снижение к 3-м суткам уровня cGMP в цереброспинальной жидкости больных, леченных семаксом, особенно при тяжелых формах инсульта ( рис. 15.9 ).
Известно, что взаимосвязь между реакциями активированной микроглии , оксидантного стресса и синтезом cGMP опосредуется через систему оксида азота . В связи с этим можно предположить, что причиной торможения процессов ПОЛ , активации синтеза СОД и снижения уровня cGMP является угнетение образования оксида азота , обусловленное как прямым действием семакса на молекулярные триггерные механизмы, так и его опосредованным влиянием через нормализацию баланса цитокинов и повышение уровня противовоспалительных факторов ( схема 15.2 ). Эта гипотеза подтверждена в экспериментальной работе, проведенной на модели глобальной церебральной ишемии у крыс: установлен достоверно более низкий уровень NO по сравнению с уровнем в контрольной группе ( рис. 15.10 ). Предотвращение нарастания концентрации NO на фоне глобальной церебральной ишемии в группе крыс, получавших семакс, сопровождается достоверным уменьшением выраженности у них неврологических нарушений [ Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001 ].
С учетом статистически значимого снижения уровня cGMP на фоне терапии семаксом, а также экспериментальных данных о влиянии cGMP на процессы кальциевого тока через агонист-зависимые каналы глутаматных NMDA-рецепторов анализ изменений титра аутоантител к фенциклидин-связывающему белку NMDA-рецепторов у больных, получавших семакс и плацебо, показывает у всех обследованных, начиная с первых часов после развития инсульта повышенные титры аутоантител. Лечение семаксом вызывает достоверное снижение титра у тяжелобольных в период от 6 ч до 3 сут заболевания, что может служить косвенным доказательством уменьшения дисфункции NMDA-рецепторов , вызванной избытком экстрацеллюлярного глутамата ( рис. 15.11 ).
При исследовании концентрации нейротрансмиттерных аминокислот в цереброспинальной жидкости не обнаружено достоверных различий в концентрации глутамата и аспартата между группами больных, принимавших семакс и плацебо. Вместе с тем выявлено повышение уровня ГАМК у больных, леченных семаксом.
Таким образом, семакс вызывает цепочку метаболических превращений ( схема 15.3 ): устраняет дисбаланс цитокинов вследствие достоверного уменьшения уровня индукторов воспаления и повышения содержания противовоспалительных и нейротрофических факторов, что приводит к угнетению локальной воспалительной реакции и улучшению трофического обеспечения мозга. По-видимому, результатом этого являются торможение генерации оксида азота и далее - повышение концентрации СОД , угнетение процессов ПОЛ и синтеза cGMP . Уменьшение продукции cGMP вызывает изменения активности глутаматных рецепторов, что может оказывать влияние в целом на уровень глутаматной эксайтотоксичности . Метаболические превращения, индуцированные семаксом, фактически образовывают замкнутую цепь взаимосвязанных реакций, что, возможно, является одним из объяснений длительного последействия препарата.
Особую важность представляет оценка морфологических "результатов" выявленных метаболических изменений. Критерием морфологического повреждения была выбрана концентрация N-ацетилнейраминовой кислоты , являющейся одним из основных продуктов деградации нейрональных мембран. При проведении исследования выявлено предотвращение повышения уровня N- ацетилнейраминовой кислоты в цереброспинальной жидкости больных с инсультом средней тяжести и достоверное снижение ее концентрации у тяжелобольных на фоне лечения семаксом ( рис. 15.12 ), что подтверждает нейропротективную направленность метаболических эффектов препарата. Кольцевые цепи индуцированных семаксом метаболических реакций оказывают воздействия на все основные механизмы отдаленных последствий ишемии, что подчеркивает перспективность применения нейропептидных регуляторов с целью нейропротекции и обосновывает дальнейший поиск эффективных средств защиты.
Сравнительный анализ эффектов семакса в зависимости от сроков начала терапии показывает, что при раннем введении препарата (в 6-часовом интервале) нормализация иммунобиохимического паттерна более выражена и коррелирует с опережающим увеличением суммарного клинического балла (по шкалам Оргогозо и Скандинавской) и ускорением восстановления нарушенных неврологических функций (по индексу Бартела) ( рис. 15.13 ).
Смотрите также:
