Болезнь Гоше: генетика
Глюкоцереброзидаза (бета-глюкозидаза; glucocerebrosidase; GBA) ; EC 3.2.1.21 ; EC 3.2.1.45 ) - лизосомный фермент , катализирующий гидролизный распад бета-D-глюкозилцерамида на бета-D-глюкозу и церамид ( Brady R.O.,1983 ; Beutler E.,1995b ; Dinur T.,1986 ; Mistry P.K.,1993 ).
Ген глюкоцереброзидазы (бета-глюкозидазы - GBA) локализуется на 1-ой хромосоме человека в позиции q21 ( Cormand B.,1997 ). Gene: [01q21/GCGD] glucocerebrosidase (D-glucosyl-N-acylsphingosine glucohydrolase)
В 1984-1987 годах были проведены работы по клонированию и секвенированию кДНК гена глюкоцереброзидазы (glucocerebrosidase; GBA) [ Ginns E.I.,1984 ; Ginns E.I.,1985 ; Sorge J.,1985 ; Sorge J.,1987 ; Tsuji S.,1986 ; Reiner O.,1987 ]. В 1988-89 годах был клонирован ген глюкоцереброзидазы ( Reiner O.,1988 ; Horowitz M.,1989 ).
Первая мутация в гене глюкоцереброзидазы человека была выявлена в 1987 году Tsuji S. Список идентифицированных мутаций в гене глюкоцереброзидазы представлен в таблице GBA m ( Таблица GBA m ).
Промоторная область гена содержит "TATA"-подобные и "CAAT"- подобные последовательности и утрачивает "GGCGGG" мотив. Ген разделяется 10 интронами на 11 экзонов. 3'область содержит два сигнала полиаденилирования: "CTTAAA" последовательность для полиаденилирования 2,6 kb мРНК и "ATTAAA" последовательность для полиаденилирования минорной 2,2 kb мРНК.
Псевдоген глюкоцереброзидазы имеет 96 процентов гомологии с функциональным геном. Интроны 2, 4, 5 и 7 несут большие делеции, состоящие из Alu последовательностией ( Horowitz M.,1989 ; Tayebi N.,1996 ).
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности гена глюкоцереброзидазы (GBA) представлены на рис. GBA seq..
Болезнь Гоше (Gaucher disease; MIM 230800 ) описана Gaucher в 1882 году. Представляет собой форму внутриклеточных липоидозов, характеризующуюся накоплением цереброзидов в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Патологоанатомически наиболее тяжелые изменения наблюдаются в селезенке, печени, а также в лимфатических узлах, костном мозге, легких, почках.
Дефицит глюкоцереброзидазы сопровождается накоплением глюкоцереброзида в основном в клетках паренхиматозных органов ( селезенке , печени ) и аорты , а также в клетках костного мозга .
Клинически различают три формы болезни Гоше:
1) Тип I ( MIM 230800 ) - взролый тип
2) Тип II ( MIM 230900 ) - инфантильный тип
3) Тип III ( MIM 231000 ) - ювенильный тип. ( Beutler E.,1993b ; Beutler E.,1995b ; Choudary P.V.,1986 ; Casta A.,1984 ; Goldblatt J.,1988 ; Grabowski G.A.,1985a ; Grabowski G.A.,1985b ; Sidransky E.,1992 ; Zlotogora J.,1986 ; Sidransky E.,1996 ; Elstein D.,1998 ; Ida H.,1996 ; Choy F.Y.M.,1995 ; Larberboym M.,1997 ; Germain D.P.,1998 ; Boot R.G.,1997 ; Grace M.E.,1999 ; Lau E.K.,1999 ; Peleg L.,1998 ; Stone D.L.,1999 ; Uyama E.,1997 ; George R.,2001 ; Tayebi N.,2000 ).
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Смотрите также:
