MMP и TIMP у больных диабетом с диабетической нефропатией
Сузуки и соавт. [ Suzuki, ea 1997 , Suzuki, ea 1997 , Suzuki, ea 1998 ] определяли экспрессию мРНК для MMP-2, MMP-3, ТИМП-1 и коллагена IV типа в ткани почки больных инсулинонезависимым диабетом ( ИНСД ) с диабетической нефропатией методом гибридизации in situ и сопоставляли ее со степенью экспансии мезангия клубочков и повреждения соединительной ткани. Экспрессия каждой из этих мРНК была обнаружена в резидентных клетках клубочков, включая мезангиальные, эпителиальные и эндотелиальные клетки и клетки капсулы Боумена, причем наблюдалась обратная корреляция между степенью экспансии мезангия и экспрессией мРНК для MMP-2 , MMP-3 и ТИМП-1 . Эти же авторы [ Suzuki, ea 1997 ] установили, что у больных диабетической нефропатией на фоне инсулинозависимого диабета наблюдается обратная корреляция между скоростью развития структурных изменений и числом резидентных клеток клубочков, позитивно окрашиваемых на мРНК для коллагена IV , MMP-2, MMP-3 и ТИМП-1. При быстро развивающейся диабетической нефропатии процентное содержание позитивно окрашиваемых на все типы РНК клеток меньше, чем в нормальной почке человека. У больных с быстро развивающейся нефропатией экспрессия мРНК для MMP-2 и MMP-3 значительно ниже по сравнению с больными с медленно развивающимися изменениями. Но у всех больных инсулинозависимым диабетом содержание этих мРНК было снижено по сравнению с нормальной почкой. Таким образом, показана связь между снижением активности MMP клубочков и накоплением внеклеточного матрикса. Уменьшение содержания мРНК для цепей коллагена IV типа свидетельствует в пользу предположения, что сниженная скорость деградации вносит больший вклад в накопление белков матрикса, чем их синтез.
Исследование с помощью метода полимеразной цепной реакции ( ПЦР )показало, что экспрессия гена MMP-2 подавлена в клубочках и тубулоинтерстициуме биопсийных образцов почки пациентов с инсулинонезависимым диабетом, в то время как экспрессия гена ТИМП-2 остается на уровне нормы [ Del Prete, ea 1997 ]. Важно подчеркнуть, что снижение экспрессии гена MMP-2 отмечено у всех обследованных больных инсулинонезависимым диабетом, вне зависимости от уровня альбуминурии и гистологических показателей и, следовательно, не связано со степенью развития диабетической нефропатии.
В лизате лейкоцитов больных диабетом с микроальбуминурией и протеинурией снижена активность протеолитических ферментов, в частности металлопротеиназ [ McLennan, ea 1996 ]. С другой стороны, моноциты больных с хронической патологией почки отличаются повышенным содержанием мРНК для MMP-9 [ Ebihara, ea 1998 ].
Результаты Эбихара и сотр. [ Ebihara, ea 1998 ] показали, что в плазме больных инсулинонезависимым диабетом концентрация MMP-9 увеличена, что, по- видимому, отражает повреждение эпителиальных клеток и может вызывать увеличение проницаемости эндотелия микрокапилляров. Установлена связь между повышением концентрации MMP-9 в плазме больных инсулинонезависимым диабетом и высоким риском развития микроальбуминурии .
Эти результаты согласуются с полученными ранее данными о том, что повышение активности MMP-9 эпителиальных клеток клубочков совпадает по времени с развитием протеинурии при нефрите Хеймана и что существует прямая связь между уровнем протеолитической активности эпителиальных клеток и потерей селективной проницаемости клубочков [ McMillan, ea 1996 ].
Таким образом, изменения активности MMP при патологии почки имеет место в различных клетках и тканях, хотя интенсивность и направленность этих изменений различаются в зависимости от объекта исследований и стадии заболевания. Совокупность этих данных позволяет сделать вывод, что повышенная продукция макромолекул внеклеточного матрикса, пониженный катаболизм, а, вероятнее всего, комбинация этих факторов приводят к экспансии мезангия при диабетической нефропатии и что модуляция активности MMP и ТИМП имеет важное значение. Однако необходимо отметить, что результаты, полученные in vitro и на моделях экспериментального диабета, не могут быть с достаточной степенью достоверности применены для объяснения механизмов патогенеза диабетической нефропатии человека прежде всего из-за невозможности моделировать процесс развития структурных и метаболических нарушений в ткани в течение длительного времени. Также в экспериментах in vitro не учитывается влияние ауто- и паракринных факторов, регулирующих метаболизм компонентов матрикса на разных этапах развития нефропатии.
Смотрите также:
