Ген c-fos: промоторная область, организация
Известно, что изменение транскрипционной активности генов осуществляется благодаря взаимодействию модуляторов транскрипции (так называемых трансдействующих факторов ) с регуляторными генными элементами ( цисдействующими элементами ). По существу набор этих элементов придает гену его основные функциональные свойства.
Анализ промоторной области гена c-fos показал ее сложную организацию. В этом регионе находятся многочисленные взаимозависимые регуляторные элементы, ответственные за индукцию c-fos и базальный уровень его экспрессии ( рис.1 ) [ Sasson-Corsi P. ea, 1989 , Lucibello F.C. ea, 1991 ].
Из рисунка видно, что в сложно организованную промоторную область c- fos включены элементы, ответственные за индукцию гена в ответ на сыворотку ( SRE , "serum response element"), форболовые эфиры , в частности TPA ( TRE , "TPA response element"), cAMP-агонисты ( CRE , "cAMP response element" и FBS6 ), а также элемент, связывающий фактор, индуцируемый продуктом онкогена sis и PDGF ( SIF , "sis indusible factor binding site") [ Sasson- Corsi P. ea, 1989 , Lucibello F.C. ea, 1991 , Hartig E. ea, 1991 ].
В состав промотора c-fos входят несколько сайтов, связывающих неидентифицированные факторы. Эти сайты названы FBS 1 - 6 ("fos promotor binding site" 1 - 6), и первый из них ( FBS-1 ) расположен в позиции -499/- 508 п.н. от точки начала транскрипции [ Lucibello F.C. ea, 1991 ]. С элементом FBS-2 взаимодействует неизвестный белок с молекулярной массой 59 кДа, и это взаимодействие коррелирует с митотической активностью клеток [ Лавровский Я.В. и др., 1994 ].
Один из элементов промотора, обозначенный CRE в положении - 350 п.н. на рис.1 [ Sasson-Corsi P. ea, 1989 ], совпадает по своей локализации с FBS-4 [ Lucibello F.C. ea, 1991 ]. Вероятно, речь идет об одном и том же элементе, хотя во втором случае авторы не упоминают о cAMP-индуцибельности, определяемой этим сайтом.
Помимо элементов, определяющих (в большинстве случаев) индукцию гена c-fos, некоторые промоторные элементы служат для связывания факторов, подавляющих транскрипцию. Один из таких элементов - RCE ("retinoblastoma control element"), связывающий продукт гена восприимчивости к ретинобластоме - белок Rb ( рис.2 ) [ Lucibello F.C. ea, 1991 , Robbins P.D. ea, 1990 ].
Кроме того, элементы SRE и CRE в определенных физиологических условиях также определяют угнетение транскрипции c-fos гена.
Таким образом, в связи с большим количеством путей , активирующих ген c-fos, его промоторная область обладает сложной организацией. При этом некоторые промоторные элементы c-fos гена находятся под контролем как РКС- зависимых путей , так и cAMP - зависимых путей . Поэтому на уровне промотора гена c-fos и осуществляется взаимодействие этих сигнальных путей .
Однако это взаимодействие ограничено тем, что разные пути либо используют разные промоторные элементы, либо при использовании одного элемента используют в качестве мишеней разные компоненты белковых трансактивирующих комплексов. Так, при действии через SRE РКС-путь оканчивается на ТСF или SRF , а СКII -путь - на SRF . При действии через TRE РКС-путь, вероятно, оканчивается на белке c-Jun , а РКА-путь - на белке c- Fos . Поэтому на данном уровне нельзя судить о взаимостимулирующем действии РКС- и cAMP-путей. Наоборот, чаще наблюдается взаимоподавляющее действие этих путей.
Смотрите также:
