Фактор транскрипционный AP-1: структура
Фактор АР-1 является димером, включающим либо один Fos-белок и один Jun-белок , либо два Jun-белка. Иэвестно, что эти белки участвуют в изменении транскрипционной активности многих генов, поэтому они имеют структурные особенности, характерные для белков - модуляторов транскрипции .
В семейство Fos и в семейство Jun входят соответственно четыре и три белка. Между членами каждого семейства существует значительное сходство ( рис. 2 ). Из рис. 2 видно, что все Fos-белки содержат основной ДНК- связывающий регион (обогащенный положительно заряженными аминокислотами) и прилежащий к нему домен "лейциновой молнии " ( ZIP-домен ), необходимый для димеризации [ Angel P. and Karin M., 1991 ]. Кроме того, в белке c-Fos обнаружено несколько так называемых активационных модулей ( FAM , "Fos activation modules"), существенных для взаимодействия с транскрипционным комплексом [ Metz R. ea, 1994 ]. Jun-белки также содержат основной и ZIP- домены и несколько регионов трансактивации [ Angel P. and Karin M., 1991 ].
Необходимо отметить, что организация ДНК-связывающего основного домена и прилежащего к нему региона "лейциновой молнии" характерна для многих модуляторов транскрипции [ Dang C.V., 1991 , Bannister A.J. ea, 1991 ]. Основной регион высоко консервативен среди всех белков Jun- и Fos- семейства. Последовательности, фланкирующие основной домен, также затрагивают активность ДНК-связывания. Замена N-концевой фланкирующей области Jun-белка на аналогичную последовательность Fos-белка усиливает ДНК-связывание, а дупликация пяти аминокислот, разделяющих основной и ZIP- домены, приводит к значительному понижению ДНК-связывающей активности. Основной домен в форме спирали располагается в большой бороздке ДНК, что также характерно для многих модуляторов транскрипции [ Пташне М., 1986 ].
Домен "лейциновой молнии" образован участком из 35 аминокислот [ Macgregor P.F. ea, 1990 ]. Этот регион образует спираль, в которой каждый седьмой аминокислотный остаток - лейцин [ Angel P. and Karin M., 1991 , Abel T. and Maniatis T., 1989 ]. Благодаря регулярному расположению, при укладке в альфа-спираль лейциновые остатки оказываются на одной стороне, образуя гидрофобную поверхность. Замена лейциновых остатков на фенилаланин не оказывает подавляющего действия на образование димеров. Хотя ZIP-домен непосредственного участия во взаимодействии с ДНК не принимает [ Abel T. and Maniatis T., 1989 ], он тем не менее важен для функционирования АР-1 комплекса, поскольку действие последнего осуществляется только в димерной форме. По-видимому, на димеризацию Fos- и Jun-белков помимо гидрофобных взаимодействий также существенное влияние оказывают взаимодействия между заряженными аминокислотами в ZIP-домене. Известно, что хотя и Jun-белки и Fos-белки имеют ZIP-домен , димеры Fos/Fos, Jun/Jun и Jun/Fos существенно отличаются по стабильности. Так, при температуре 4 градуса не наблюдается образование комплекса с-Fos/с-Fos. Гомодимер Jun/Jun диссоциирует в интервале температур 25-37 градусов, тогда как гетеродимер Jun/Fos диссоциирует при 37 - 42 градусов [ Angel P. and Karin M., 1991 ]. Интересно, что в присутствии ДНК стабильность комплекса АР-1 значительно повышается [ Patel L.R. ea, 1994 ]. Кроме того, композиция комплекса АР-1 влияет также и на ДНК-связывание.
Итак, за счет основного и ZIP-доменов осуществляется образование функционирующего транскрипционного фактора АР-1 и специфическое ДНК- связывание. Регионы, необходимые для трансактивации, определены в N- концевой части белка с-Jun ( рис.2 ). В белке c-Fos определены 5 активационных модулей ( FAM 1 - 5), каждый из которых, по-видимому, выполняет отдельную функцию. В частности, FAM-5 , расположенный на С-конце белка, содержит ТВР-связывающий мотив . Этот модуль может взаимодействовать с ТВР независимо от других модулей, однако для трансактивации необходима кооперация с другими FAM [ Metz R. ea, 1994 ]. Другой белок Fos-семейства - Fos-B , подобно c-Fos , также может взаимодействовать с ТВР [ Metz R. ea, 1994 ].
Роль последовательности, богатой пролинами и глутаминами, неясна, ее делеция не затрагивает трансактивационные свойства белка c-Jun in vivo [ Angel P. and Karin M., 1991 ].
Смотрите также:
