Ангиогенез: общие сведения
Ангиогенез (angiogenesis) [греч. angion — сосуд и genesis — происхождение, возникновение] — процесс формирования и развития новых кровеносных сосудов, стимулируемый в организме различными специальными факторами роста (напр., ангиогенин, фактор роста сосудов и эндотелия, фактор роста фибробластов и др.). Нарушение А. приводит к ишемии органов, усиленный А. способствует развитию и метастазированию злокачественных опухолей. Термин «А.» предложен Дж. Фолкманом в 1935 г.
В норме ангиогенез наблюдается только в эндометрии в фолликулярной фазе менструального цикла , в плаценте и при заживлении ран .
При ангиогенезе эндотелиальные клетки выходят из свойственного им состояния покоя (скорость удвоения их популяции возрастает почти в 100 раз), начинают делиться и образуют эндотелиальную почку, которая прорывает базальную мембрану и внедряется в соединительную ткань. Активацию эндотелиальных клеток обеспечивают факторы роста , которые образуются в опухоли и в самих эндотелиальных клетках, а также компоненты внеклеточного матрикса . Прекращение действия этих факторов возвращает эндотелиальные клетки в состояние покоя.
Наиболее яркими примерами патологий, связанных с ангиогенезом, являются атеросклероз ( Koch et al., 1994 ), язвенная болезнь ( Folkman et al., 1987 ) и некоторые аутоиммунные заболевания . Существуют косвенные указания на нарушения нормальных процессов ангиогенеза при ряде патологий развития ( Jackson et al., 1995 ) и при опухолеобразовании .
Найдены и ингибиторы ангиогенеза , которые прямо или опосредованно подавляют пролиферацию эндотелиальных клеток и рост сосудов.
Ангиогенез свойственен любым опухолям - и доброкачественным, и злокачественным. Сосуды питают опухоль и позволяют ей метастазировать.
Иногда уже на самых ранних стадиях развития опухоли в ней появляются субпопуляции клеток с высокой способностью к метастазированию. Установлено, что рак молочной железы способен метастазировать сразу после разрастания в опухоли сосудов, когда ее размеры еще не превышают 0,125 кв. см.
Полагают, что поздно метастазирующие опухоли недостаточно васкуляризованы.
Разрастание сосудов в опухоли имеет клиническое значение. Так, при раке молочной железы (независимо от наличия регионарных метастазов), раке предстательной железы и раке яичников по степени васкуляризации опухоли можно судить о риске и распространенности метастазирования.
Установлено, что эндотелиальные клетки вырабатывают цитокины , которые стимулируют не только пролиферацию и миграцию самих эндотелиальных клеток, но и пролиферацию опухолевых клеток. Иногда эти аутокринные и паракринные факторы секретирует сама опухоль.
Роль эфринов в ангиогенезе была впервые продемонстрирована Pandey A. с соавторами [ Pandey ea 1995 ]. Исследователи обнаружили, что эфрин А1 принимает участие в развитии кровеносных сосудов роговицы глаза, он стимулирует ангиогенез in vivo и способствует хемотаксису эндотелиальных клеток in vitro. В дальнейшем в экспериментах in vitro было показано, что и другие белки семейства эфринов ( эфрин B1 , эфрин B2 , эфрин B3 ) способствуют росту капилляров и "сборке" эндотелиальных клеток внутри сосуда, т.е. стимулируют морфо- и ангиогенез, а также участвуют в процессах ремоделирования сосудов [ Adams ea 1999 , Daniel ea 1996 , Stein ea 1998 ].
Полученные результаты были подтверждены исследованиями in vivo в модельных экспериментах на животных [ Wang ea 1998 ]. У эмбрионов мыши с "нокаутом" гена EFNB2 эфрина B2 наблюдается нарушение кровоснабжения формирующихся органов и тканей, вызванное повреждением кровеносных сосудов [ Wang ea 1998 ]. В исследовании Adams R.H. с соавторами была также показана роль эфрина В3 в процессах ангиогенеза и ремоделирования сосудов [ Adams ea 1999 ].
Смотрите также:
