Муковисцидоз: этиология и патогенез
ЭТИОЛОГИЯ. Причина муковисцидоза (МВ) - мутации (более 2000 вариантов) гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости , расположенного в середине длинного плеча 7 хромосомы . Секреты экзокринных желез сгущаются, что приводит к развитию мультисистемного заболевания с поражением бронхолегочной системы , системы пищеварения , репродуктивной системы и др.
ПАТОГЕНЕЗ. Мутации гена МВТР в гомозиготном состоянии приводят к нарушению синтеза белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, обеспечивающий пассивный транспорт ионов хлора. В результате данной патологии экзокринные железы выделяют вязкий секрет с высокой концентрацией электролитов и белка.
Основные по тяжести - поражения бронхолегочной системы и поражения поджелудочной железы . Вовлечение дыхательных путей типично для муковисцидоза, но ранние легочные изменения обычно возникают после 5-7 нед жизни ребенка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток . Нарушен механизм самоочищения бронхов, что способствует размножению патогенной микрофлоры и возникновению воспаления - бронхиолитов и бронхитов . Впоследствии развиваются отек слизистой оболочки, вторичный бронхоспазм и уменьшение просвета бронхов, увеличение продукции вязкого бронхиального секрета, прогрессивное ухудшение мукоцилиарного клиренса - возникает порочный круг бронхиальной обструкции.
В патогенезе расстройств ЖКТ главную роль играют секреторные нарушения, в основе содержащие уменьшение водно-электролитного компонента и сгущение панкреатического сока, затруднение оттока и застой, приводящий к расширению выводных протоков, атрофии железистой ткани и развитию фиброза. Развитие указанных изменений в поджелудочной железе происходит постепенно, достигая стадии полного рубцевания к 2-3 годам. Происходит нарушение экскреции ферментов поджелудочной железы (липазы, трипсина и амилазы) в полость кишки.
Наиболее ранний и грозный кишечный симптом - мекониальный илеус (обтурационная непроходимость терминального отдела подвздошной кишки вследствие скопления вязкого мекония), развивающийся из-за панкреатической недостаточности и дисфункций желез тонкой кишки. Мекониальный илеус, согласно опубликованным данным, возникает у 5-15% больных (в среднем у 6,5%), его принято считать признаком тяжелой формы муковисцидоза.
Изменения гепатобилиарной системы, обычно длительно протекающие бессимптомно, отмечают практически у всех больных в разном возрасте.
БРОНХОЛЕГОЧНАЯ СИСТЕМА. В патогенезе МВ основную роль играет повышение вязкости экзокринных секретов . Вязкий бронхиальный секрет способствует застою мокроты, ее инфицированию. Нарушается механизм самоочищения бронхов и развивается гнойное воспаление. Разрушению легочной ткани способствует и чрезмерный иммунный ответ организма ( повышение эластазы , повышение протеазы нейтрофилов , повышение провоспалительных цитокинов , повышение ИЛ-1В , TNF-альфа , ИЛ-6 , ИЛ-8 ). Особенно деструктивные процессы нарастают при колонизации в легких P. aeruginosa , выделяющей протеазы . Помимо этого микроколонии этого возбудителя образуют биопленку ( мукоид ), препятствующую действию антибиотиков и защитных факторов, что стимулирует лейкоцитарную инфильтрацию и выработку медиаторов воспаления . Отек слизистой оболочки бронхов усиливается, вызывает бронхоспазм и увеличивает продукцию вязкого секрета. Стенки мелких бронхов у больных МВ утолщаются, быстро развивается диффузный пневмофиброз и участки пневмосклероза .
Аллергический бронхолегочный аспергиллез (0,5-11%) вызывается чаще грибами рода Aspergillus fumigatus с формированием бронхоэктазов и нарастанием вентиляционных расстройств .
ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА И ГЕПАТОБИЛИАРНАЯ СИСТЕМА. Застой вязкого секрета поджелудочной железы ведет к нарушению ее внешнесекреторной функции и фиброзированию. Нарушаются процессы переваривания и всасывания жиров и белков, развивается дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К). Нарушение оттока желчи приводит к фиброзу печени и билиарному циррозу (в 5-10%).
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ. Из-за клейкого секрета слизистой и плотных каловых масс развивается хроническая обструкция кишечного тракта (дистальных отделов тонкой и проксимальных отделов толстых кишок).
Мекониальный илеус - закупорка дистальных отделов тонкой кишки густым и вязким меконием у новорожденных, опасное осложнение - мекониальный перитонит (бывает внутриутробно).
К развитию кишечной непроходимости часто приводят инвагинации тонкой кишки. Острая или хроническая обструкция приводит к кишечной непроходимости, возникает в дистальных отделах тонкой и проксимальных отделах толстой кишки, т.н. " эквиваленты мекониального илеуса ".
Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) встречается часто, обусловлен задержкой эвакуации содержимого желудка и нарушением его перистальтики, повышенной продукцией соляной кислоты. Развитию ГЭР способствует прием некоторых ЛС , снижающих тонус НПС ( беродуал , сальбутамол , фенотерол , теофиллин ), и неправильное выполнение дыхательных упражнений. Заброс содержимого желудка в пищевод способствует развитию эзофагита , пищевода Барретта . Возможна аспирация желудочного содержимого и развитие аспирационной пневмонии .
КОЖНЫЕ ПОКРОВЫ. Содержание NaCl в поте превышает норму в 3-5 раз. В жару чрезмерная потеря солей приводит к нарушению электролитного баланса и метаболическому алкалозу , возникает тепловой коллапс , рвота , потеря сознания .
РЕПРОДУКТИВНЫЙ КОЛЛАПС. Вязкая слизь нарушает сперматогенез .
Первичная азооспермия - врожденная атрофия семенного канатика , обструкция семенного канатика у мужчин с МВ.
У женщин фертильность обусловлена повышением вязкости отделяемого цервикального канала матки, что затрудняет миграцию сперматозоидов из влагалища.
Смотрите также:
