Недостаточность глутатионсинтетазы
Описано две формы этого состояния ( рис. 133.11 ). Для тяжелой формы, которая обусловлена генерализованной недостаточностью фермента, характерны выраженные ацидоз и 5-оксопролинурия , тогда как при легкой форме, при которой недостаточность фермента и дефицит глутатиона ограничены эритроцитами, эти проявления не наблюдаются. При обеих формах у больных развивается гемолитическая анемия , причиной которой служит дефицит глутатиона.
I. Тяжелая форма недостаточности глутатионсинтетазы ( пироглутаминовая ацидемия , выраженная 5-оксопролинурия). Клинические появления этой редкой патологии возникают в первые дни жизни и включают метаболический ацидоз , желтуху и гемолитическую анемию легкой или умеренной степени. Хронический ацидоз сохраняется и после выхода ребенка из критического состояния. Эпизоды опасного для жизни ацидоза могут повторяться при расстройстве желудка, случайных инфекциях или после хирургического вмешательства. У определенной группы больных наблюдаются также психическая отсталость и неврологические нарушения (такие, как спастический тетрапарез , атаксия , тремор , дизартрия и судороги ). В ряде случаев отмечена повышенная склонность к инфекциям, связанная, вероятно, с нарушением функции гранулоцитов .
При лабораторных исследованиях выявляют метаболический ацидоз, легкую или умеренную гемолитическую анемию и огромное количество 5-оксопролина в моче (экскреция которого достигает 40 г в сутки). Концентрация этого вещества в крови также повышена. Содержание глутатиона в эритроцитах резко снижено. Считается, что синтез 5-оксшгролина при этой патологии возрастает вследствие превращения в него гамма-глутамилцистеина под действием гамма-глутамилциклотрансферазы ( рис. 133.11 ). Образование же самого гамма-глутамилцистеина резко усиливается потому, что отсутствует нормальное ингибирующее действие глутатиона на гамма-глутамилцистеинсинтетазу . Недостаточность глутатионсинтетазы обнаруживается не только в эритроцитах, но и в других клетках.
Лечение острых приступов включает введение большого количества жидкости, устранение ацидоза (путем введения бикарбоната натрия ) и коррекцию анемии и гипербилирубинемии . Ощелачивание организма обычно приходится проводить постоянно. Рекомендуются большие дозы витамина С и витамина Е . Необходимо исключить любые лекарственные средства и оксиданты, способные вызывать гемолиз, и предотвращать ситуации, сопровождающиеся усилением катаболизма. Прием аналогов глутатиона помогает далеко не всегда.
Пренатальную диагностику недостаточности глутатионсинтетазы осуществляют путем определения уровня 5-оксопролина в амниотической жидкости, исследования активности фермента в культуре амниоцитов или биоптатах ворсин хориона, а также анализа ДНК. Описаны случаи благополучного течения и завершения беременности у больных женщин.
Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу . Ген глутатионсинтетазы расположен на длинном плече хромосомы 20 ( q11.2 ). У больных из разных семей найдено несколько различных его мутаций.
II. Легкая форма недостаточности глутатионсинтетазы. Описано всего несколько больных с этой формой патологии. У них отмечалась только гемолитическая анемия легкой или умеренной степени и спленомегалия . Психическое развитие оставалось нормальным; метаболический ацидоз и повышение концентрации 5-оксопролина отсутствовали. Это состояние предположительно обусловлено такими мутациями гена, кодирующего глутатионсинтетазу, которые придают ферменту нестабильность при сохранении его каталитической функции. Ускоренный распад фермента в этих случаях не сказывается на клетках, в которых происходит нормальный синтез белка, но в эритроцитах, где синтез белка отсутствует, возникает тяжелый дефицит глутатиона.
Лечение сводится к мерам борьбы с гемолитической анемией и исключению лекарственных средств и оксидантов, способных вызывать гемолиз.
Смотрите также:
