Биосинтез надпочечниковых стероидов
Исходным субстратом для биосинтеза всех стероидов служит холестерин ( рис. 164.1 ). Хотя клетки коры надпочечников способны синтезировать холестерин из ацетата , 80% этого предшественника поставляют в надпочечники липопротеиды плазмы. Расположенные на клеточной поверхности специфические рецепторы ЛПНП связывают эти частицы, затем происходит их интернализация вместе с рецепторами (опосредованный рецепторами эндоцитоз ). Холестерин в виде эфиров холестерина запасается в особых пузырьках. Под действием специфической гидролазы образуется свободный холестерин, который и используется для синтеза стероидных гормонов .
Скорость-лимитирующим этапом стероидогенеза является перенос холестерина через наружную и внутреннюю мембраны митохондрий . В этом переносе участвует ряд белков, в том числе периферический бензодиазепиновый рецептор и белок острой регуляции стероидогенеза (StAR) . Последний обладает очень коротким периодом полувыведения, и тропные факторы (например, АКТГ ) быстро индуцируют его синтез. Именно StAR определяет быстрые (от минут до часов) изменения в скорости биосинтеза стероидных гормонов.
На внутренней мембране митохондрий от холестерина отщепляется боковая цепь и образуется прегненолон . Эта реакция катализируется 20,22-десмолазой ( P450scc , CYP11A1 ). Подобно другим ферментам цитохрома Р450 , этот фермент представляет собой мембранный гемопротеин с молекулярной массой около 50 кДа. На него поступают электроны от НАДФ -зависимой митохондриальной системы транспорта электронов , состоящей из двух дополнительных белков - адренодоксин-редуктазы ( флавопротеид ) и адренодоксина (небольшой белок, содержащий негемовое железо). Ферменты Р450 используют электроны и O2 для гидроксилирования субстрата и образования Н2О. В процессе отщепления боковой цепи холестерина последовательно происходят три окислительные реакции. Образующийся в результате прегненолон диффундирует из митохондрий и поступает в эндоплазматический ретикулум . Последующие реакции в разных зонах коркового вещества надпочечников различны.
Клубочковая зона надпочечников. В эндоплазматическом ретикулуме клеток этой зоны прегненолон превращается в прогестерон под действием 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы , НАД+-зависимого фермента типа дегидрогеназы короткой цепи. Под действием 21-гидроксилазы стероидов , другого фермента цитохрома Р450, прогестерон превращается в 11-дезоксикортикостерон . Как и все другие ферменты Р450 эндоплазматического ретикулума, 3бета-гидроксистероиддегидрогеназа используег систему транспорта электронов лишь с одним дополнительным белком - цитохром Р450-редуктазой .
Дезоксикортикостерон затем вновь проникает в митохондрии, где под действием альдостеронсинтазы (еще одного фермента Р450, структурно сходного с 20,22-десмолазой) превращается в альдостерон , Альдостеронсинтаза также осуществляет три последовательные окислительные реакции: 11бета-гидроксилирование, 18-гидроксилирование и дальнейшее окисление С18-метильной группы в альдегид .
Пучковая зона надпочечников. В эндоплазматическом ретикулуме клеток пучковой зоны прегненолон и прогестерон под действием 17альфа-гидроксилазы превращаются соответственно в 17-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон . В клубочковой зоне 17альфа-гидроксилаза не экспрессируется, поэтому 17-гидроксилированные стероиды в этой зоне не образуются. В пучковой же зоне 17-гидроксипрегненолон превращается в 17-гидроксипрогестерон и 11-дезоксикортизол под действием тех же ферментов (Збета-гидроксистероиддегидрогеназы и 21-гидроксилазы), которые функционируют в клубочковой зоне. Поэтому наследственные дефекты этих ферментов сказываются на синтезе и альдостерона , и кортизола . Наконец, 11-дезоксикортизол вновь проникает в митохондрии, где под действием 11бета-гидроксилазы превращается в кортизол . 11бета-гидроксилаза сходна с альдостеронсинтазой , но обладает меньшей 18-гидроксилазной активностью и полностью лишена 18-оксидазной активности. Поэтому в нормальных условиях альдостерон в пучковой зоне не образуется.
Сетчатая зона надпочечников. В этой зоне и, до некоторой степени, в пучковой 17-гидроксилаза обладает дополнительной способностью расщеплять связь С17-С20, что превращает 17-гидроксипрегненолон в ДЭА . Под действием Збета-гидроксистероиддегидрогеназы ДЭА превращается в андростендион , а последний в других тканях - в тестостерон и эстрогены .
Фетоплацентарный комплекс надпочечников. В надпочечниках плода синтез стероидов протекает иначе, чем после рождения. Главным источником холестерина для синтеза стероидов в надпочечниках плода служит образующийся в печени холестерин ЛПНП . Активность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы в надпочечниках плода крайне низка, а сульфокиназы стероидов - высока. Поэтому главными стероидными продуктами надпочечников плода являются ДЭА и ДЭА-сульфат . В печени ДЭА-сульфат подвергается 16альфа-гидроксилированию, превращаясь в 16альфа-гидроксисульфат ДЭА. В плаценте, обладающей высокой стероидсульфатазной активностью, из ДЭА и его сульфата образуется эстрон и эстрадиол , а из 16альфа-гидроксисоединения - эстриол . Для синтеза эстрона и эстрадиола плацента в равной степени использует предшественники из крови матери и плода; предшественники же эстриола поступают почти исключительно от плода. Надпочечники плода вырабатывают не только субстраты для синтеза эстрогенов в плаценте, но и значительные количества кортизола, который под действием 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы превращается в кортизон . К концу внутриутробного периода концентрация кортизола в крови плода возрастает за счет усиления его секреции и меньшего превращения в кортизон. В середине беременности надпочечники плода вырабатывают мало альдостерона, но ближе к рождению его секреция увеличивается.
Смотрите также:
