Сахарный диабет типа 1: прогноз и профилактика
Клиническому проявлению сахарного диабета типа 1 (СД 1) предшествуют аутоиммунные процессы , и по их выраженности можно прогнозировать развитие болезни. Степень риска можно оценить по комплексу генетических, иммунных и метаболических показателей. Наиболее информативный генетический локус, HLA класса II , определяет примерно 50% общего генетического риска, но выявление соответствующих аллелей обладает низким позитивным прогностическим индексом для общей популяции. Аутоантитела непосредственно отражают интенсивность аутоиммунного процесса; их легко определять в пробах венозной крови, и поэтому именно они служат основным прогностическим показателем СД 1. Вначале их называли общим термином "антиостровковые антитела" (ICA - islet cell antibodies) и определяли иммунофлюоресцентным методом на срезах поджелудочной железы, но затем начали различать аутоантитела к определенным антигенам островковых клеток - аутоантитела к инсулину (IAA) , аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD65) и аутоантитела к фосфотирозинфосфатазе (ICA512/IA-2) .
Определение аутоантител помогает выявить развитие СД 1 у близких родственников больного, у которых риск этого заболевания составляет 3,5-5%. Однако большинство случаев болезни носит спорадический, а не семейный характер. Полагаться же на результаты определения аутоантител при массовых обследованиях населения трудно отчасти потому, что частота их обнаружения намного превышает распространенность болезни, приводя к ложнозавышенному риску. Присутствие аутоантител одного какого-либо вида может быть связано с сохранением в лимфатических узлах или костном мозге В-клеток памяти после кратковременного инсулита , не приводящего к клиническому проявлению сахарного диабета. Поскольку при предиабете разные аутоантитела появляются последовательно, присутствие многих их видов могло бы служить более надежным показателем хронического инсулита и повышенного риска заболевания. Так, при наличии у родственников первой степени родства аутоантител одного вида риск заболевания в течение ближайших 5 лет низкий (позитивный прогностический индекс- 2-6%), при наличии аутоантител двух видов - умеренный (позитивный прогностический индекс 21-40%), а при наличии более двух видов аутоантил - высокий (позитивный прогностический индекс 59-80%).
У детей с генотипом наиболее высокого риска ( HLA-DQB-1*0201-DQA1*05/DQB1*0302-DQA1*03 ) инсулит развивается почти в 10 раз чаще (позитивный прогностический индекс 21%), чем у детей с другими генотипами (позитивный прогностический индекс 2,2 %). С другой стороны, по данным ряда исследований, в общей детской популяции позитивный прогностический индекс аутоантител одного вида за 2-8-летний период наблюдения крайне низок (0-0,5%), тогда как при наличии более одного видов аутоантител он достигает 19-50% (высокий риск).
Неизвестно, существует ли средство, способное предотвратить СД 1. На пути поиска надежных средств первичной профилактики существует ряд препятствий. К ним относятся:
1) этические аспекты прогнозирования болезни;
2) определение сроков начала профилактических мероприятий;
3) необходимость отбора групп риска и конкретной стратегии профилактики;
4) поиск новых профилактических средств.
Возможность предсказать возникновение болезни отражает, конечно, понимание ее естественного течения, но в отсутствие профилактических средств это порождает этические проблемы, связанные со стрессом, необходимостью менять образ жизни и вопросами страхования.
Другая сложность, с которой сталкивается профилактика сахарного диабета, - необходимость определить сроки начала профилактических мер. Хорошо известно, что наибольший эффект дают мероприятия, проводимые в самом начале аутоиммунного процесса. Однако прогнозирование болезни на основании данных иммунологических, генетических и биохимических исследований оказывается наиболее точным в период, близкий к клиническому проявлению сахарного диабета. Поэтому возникает ситуация, при которой самые эффективные профилактические меры пришлось бы применять к людям, когда еще точно не известно, заболеют ли они. Это порождает многие этические и клинические проблемы. Не менее трудно выбрать совершенно безвредную и приемлемую форму профилактики для людей, у которых, возможно, СД 1 никогда не разовьется.
Третья проблема - необходимость отбора контингента для профилактики и ее конкретной стратегии. С одной стороны, наиболее эффективными и экономически выгодными должны быть профилактические мероприятия, проводимые среди группы высокого риска (родственники больных при наличии у них иммунных маркеров СД 1). Но, с другой стороны, гораздо более важно охватить такими мероприятиями все население, поскольку примерно 85% новых случаев заболевания выявляется у людей без семейного анамнеза СД 1. Идеальными профилактическими мерами среди общего населения были бы те, с помощью которых можно было бы, не причиняя никакого вреда, повлиять на ход патологического иммунного процесса, исключить воздействие неблагоприятных факторов внешней среды или так изменить образ жизни, чтобы уменьшить и без того низкий риск заболевания.
Массовые обследования населения требуют больших экономических затрат. Установлено, что добавки витамина D к питанию грудных детей или прием матерью во время беременности рыбьего жира снижает риск СД 1 у детей. Полагают, что витамин D оказывает иммунодепрессивное действие, тормозя пролиферацию лимфоцитов и продукцию ими цитокинов. Поэтому добавка витамина D к диете всех детей грудного возраста, возможно, является сравнительно недорогим способом профилактики СД 1 в общей популяции.
Наконец, в настоящее время не известно терапевтическое средство, которое могло бы предотвратить развитие этого заболевания. В 1994 г. в США были начаты клинические исследования по профилактике сахарного диабета. Проверяется эффект парентерального введения низких доз инсулина родственникам больных с высоким риском заболевания или приема инсулина внутрь родственниками с промежуточным риском. Доказательств эффективности такого подхода пока не получено.
Иммунотерапия недавно начавшегося сахарного диабета типа 1. СД 1 представляет собой аутоиммунное заболевание, в патогенезе которого ведущая роль принадлежит нарушению функции Т-лимфоцитов . Во многих случаях оно начинается за 3-5 лет до появления первых клинических симптомов, продолжается после установления диагноза и может рецидивировать после трансплантации островков поджелудочной железы . В деструкции бета-клеток принимают участие цитотоксические Т-лимфоциты и их растворимые продукты ИФН-гамма и ФНО-альфа . Знание этих факторов привело к попыткам лечебного применения иммуномодулирующих агентов, таких как циклоспорин , азатиоприн , преднизон и антитела к тимоцитам . Эти средства, используемые сразу после установления диагноза, на время улучшают клинические показатели и ускоряют наступление ремиссии болезни. Однако токсические эффекты, опасения последствий иммунодепрессии и необходимость длительного лечения в других отношениях здоровых детей ограничивают применение таких средств.
Модифицированные моноклональные антитела к CD3 Т-лимфоцитам ( hOKT3гамма1 ) подавляют реакцию отторжения трансплантата после пересадки почки . Их введение в первый год после манифестации СД 1 в большинстве случаев улучшает секрецию инсулина и регуляцию обмена веществ. Побочные эффекты включают временное повышение температуры тела, нарушения ЖКТ и зудящую сыпь. Более длительные токсические эффекты, как показали 2-хлетние наблюдения, отсутствуют. Aнти-CD3 моноклональные антитела прямо действуют на патогенные Т-лимфоциты и/или способствуют пролиферации регуляторных клонов Т-лимфоцитов.
Смотрите также:
