Циклоспорин
Циклоспорин, нестероидный иммуносупрессант, - это липофильный (гидрофобный) циклический пептид, состоящий из 11 аминокислотных остатков и обладающий мощным и специфическим иммуносупрессивным свойством. Он вызывает угнетение клеточного иммунитета, блокируя активацию Т-лимфоцитов. Циклоспорин подавляет продукцию цитокинов: интерлейкина-2 (нарушая синтез ИЛ-2 на уровне транскрипции) и фактора некроза опухоли, ингибирует также синтез ИЛ-1 , ИЛ-3 и ИФН-гамма . В высоких дозах он препятствует формированию рецептора ИЛ-2, и хотя его миелосупрессивный и противовоспалительный эффекты ограничены действием на Т-лимфоциты, этот препарат весьма эффективно предотвращает отторжение трансплантата . Циклоспорин разрушается печеночной ферментной системой цитохрома Р450 , и его уровень в крови зависит от присутствия других лекарственных средств. Кетоконазол , эритромицин , варфарин , верапамил , этанол , имипенем с циластатином , метоклопрамид , итраконазол и флуконазол повышают уровень циклоспорина, а фенитоин , фенобарбитал , карбамазепин , вальпроат натрия , нафциллин , октреотид , триметоприм и рифампицин снижают.
Помимо иммуносупрессивного циклоспорин обладает множеством побочных эффектов: он действует на нервную систему , вызывая тремор , парестезии , головную боль , спутанность сознания , сонливость , судороги и кому . Кроме того, он вызывает гипертрихоз , гипертрофию десен , анорексию , тошноту и рвоту . Нарушения функции печени проявляются холестазом , желчнокаменной болезнью и геморрагическим некрозом ; дисфункция эндокринной системы - кетозом , гиперпролактинемией , повышением уровня тестостерона , гинекомастией , нарушением сперматогенеза . Действие циклоспорина сопровождается гипомагниемией , гиперурикемией , гипергликемией , гиперкалиемией , гипохолестеринемией , артериальной гипертонией , активацией симпатической нервной системы , поражением мелких сосудов (напоминающим гемолитико-уремический синдром ), ускорением атерогенеза . Применение циклоспорина в большой мере ограничивается его нефротоксическими эффектами - повышением уровня креатинина, олигурией , почечной гипертонией , задержкой жидкости , снижением скорости клубочковой секреции (из-за сужения афферентных артериол), повреждением почечных канальцев и мелких сосудов почек. Развитие интерстициального фиброза и атрофии почечных канальцев часто требует снижения дозы циклоспорина или замены его другими иммунодепрессантами. Аминогликозиды , амфотерицин В , ацикловир , дигоксин , фуросемид , индометацин и триметоприм усиливают нефротоксические эффекты циклоспорина. Эти реакции можно ослабить, подобрав дозы, поддерживающие определенный уровень препарата в крови. Его уровень зависит также от всасывания в ЖКТ, на что влияют понос, кишечные расстройства (вследствие РТПХ , вирусных инфекций или лечебных мероприятий) и нарушение печеночных функций. Несмотря на липофильность циклоспорина, ожирение не сказывается на его распределении в организме и дозы следует назначать, исходя из идеальной массы тела больного. Иммуносупрессивная активность циклоспорина после ТКСК не уступает таковой метотрексата , и сочетание обоих средств дает лучший эффект, чем каждое из них в отдельности.
Циклоспорин назначают до, во время и после трансплантации. Этот циклический пептид, ингибируя синтез интерлейкина-2, подавляет таким образом активацию Т-лимфоцитов. В высоких дозах циклоспорин обладает нефротоксическим действием, а при длительном применении вызывает пневмосклероз . Несмотря на это, по сравнению с комбинацией преднизона и азатиоприна циклоспорин снизил отторжение трансплантированной почки в течение 1-го года на 10-15%. Отторжение трансплантатов в течение 1-го года при применении циклоспорина составляет 10-20%. На отторжение трансплантата в более поздние сроки циклоспорин не влияет.
Циклоспорин A и FK506, широко используемые при трансплантации, представляют собою высокоспецифические ингибиторы кальцинейрина и, следовательно, осуществляют блокирование активации T-клеток.
Циклоспорин в БД лекарств
Смотрите также:
