Эпидемиология сахарного диабета типа 1: генетика
Гены определяют как предрасположенность к СД 1, так и защиту от этого заболевания. Хотя выявлено немало хромосомных локусов, ассоциированных с этими эффектами, роль конкретных генов еще предстоит установить. Наследование СД 1 не подчиняется известным законам. Наиболее важный генный локус, который включает так называемые гены инсулинзависимого сахарного диабета (7D- DM1) , локализован на хромосоме 6 ( 6р21 ) в области комплекса HLA класса II . Эти гены на 60% определяют предрасположенность к СД 1. Риск заболевания связан с носительством не только HLA-DR3 и HLA-DR4 , но и определенных альфа- и бета-цепей DQ . При наследовании HLA-DR3 или HLA-DR4 относительный риск заболевания увеличивается в 2-3 раза, а при одновременном наследовании тех и других - в 7-10 раз. Анализ полиморфизма ДНК после ее расщепления специфическими рестрикционными эндонуклеазами выявил дополнительные различия в области HLA-DR между больными и здоровыми лицами независимо от наличия у них маркеров DR3 и/или DR4. Таким образом, восприимчивость к СД 1 зависит от пока неизвестных генов, расположенных в этом локусе.
По меньшей мере, одним из главных генов восприимчивости у лиц белой расы может быть ген DQбета1 ,. У гомозигот с отсутствием остатков аспарагиновой кислоты в положении 57 бета-цепей HLA-DQ (nonAsp/nonAsp) относительный риск заболевания возрастает примерно в 100 раз. У гетерозигот с отсутствием остатка Asp57 только в одной бета-цепи HLA-DQ (nonAsp/Asp) вероятность развития СД 1 гораздо меньше и лишь ненамного отличается от вероятности его развития у гомозигот Asp/Asp по бета-цепям HLA-DQ. Таким образом, присутствие кодона аспарагиновой кислоты в одном или обоих аллелях гена DQбета защищает от развития аутоиммунного сахарного диабетаи. Действительно, частота заболевания СД 1 в любой данной популяции пропорциональна встречаемости аллелей nonAsp в ней. Кроме того, наличие аргинина в положении 52 бета-цепи HLA-DQ ( HLA-DQ Arg52 ) значительно повышает предрасположенность к СД 1. Asp57 и Arg52 в бета-цепи HLA-DQ снижают способность этой молекулы представлять антигены Т-хелперам и тем самым препятствуют активации аутоиммунного каскада.
Отличие аутоиммунного сахарного диабета от других аутоиммунных заболеваний заключается в том, что носительство некоторых гаплотипов HLA не только предрасполагает к болезни, но и оказывает значительное защитное действие. Если аллели HLA-DRB1*0301 , HLA-DRB1*0401 , HLA-DQB1*0302 и HLA-DQA1*0301 повышают риск СД 1, то другие аллели - HLA-DRB 1*0403 , HLA-DQB1*0602 и HLA-DQA1*0102 - обнаруживают отрицательную связь с этим заболеванием и, по-видимому, определяют резистентность к нему.
Значение генетических факторов в развитии данного заболевания подтверждается тем, что носителями защитного гаплотипа HLA-DR2 являются 20% жителей Европы и США, а среди больных детей носительство HLA-DR2 ( DQB1*0602 ) выявляется менее чем у 1%.
СД 1 - гетерогенное и полигенное заболевание. Кроме упомянутых генов еще около 20 локусов, расположенных вне комплекса HLA, вносят свой вклад в предрасположенность к СД 1. Пока известна функция только двух из этих локусов. С полиморфным участком хромосомы 11 ( 11р5.5 ), содержащим короткие аллели с варьирующим числом тандемных микросателлитных повторов (VNTR) класса I ( локус IDDM2 ), связан повышенный риск этого заболевания, тогда как присутствие более длинных аллелей с тандемными микросателлитными повторами (VNTR) класса III определяет доминантный защитный эффект. Вклад этого локуса в предрасположенность к СД 1 составляет примерно 10%. Другой ассоциированный с СД 1 локус, IDDM12 , расположен на хромосоме 2 ( 2q33 ) вблизи генов, кодирующих белок CTLA-4 (активирующий цитотоксические Т-лимфоциты ) и CD28 . Исследования итальянских и испанских семей показали, что дети с СД 1 преимущественно наследуют полиморфизм гена CTL4 (замена А->G в положении 49 экзона 1), называемый G-аллелем .
Развитие СД 1 зависит не только от наследования определенных генов. Например, HLA-DR3 или HLA-DR4 присутствуют примерно у 50% общего населения, а гомозиготы nonAsp/nonAsp составляют около 20% белых жителей США без диабета. Однако риск СД 1 для этих людей в 10 раз меньше, чем у сибсов , имеющих идентичный с пробандом гаплотип HLA . Даже для тех сибсов, у которых имеется только один общий с больным гаплотип HLA, риск заболевания в 6-10 раз выше, чем в популяции. Кроме того, примерно 10% больных не являются носителями ни HLA-DR3, ни HLA-DR4, хотя у большинства больных белой расы все же отсутствует по крайней мере один Asp57 в бета-цепи DQ . Конкордантность по СД 1 среди однояйцовых близнецов составляет всего 30-50%, что свидетельствует о роли факторов внешней среды или других генетических факторов (например, постнатальная селекция в тимусе аутореактивных клонов Т-лимфоцитов). Таким образом, однояйцовые близнецы не идентичны по репертуару рецепторов Т-лимфоцитов.
У афроамериканцев СД 1 ассоциируется с теми же генами HLA, что и у белых людей. Для сибсов с обоими общими с больным гаплотипами HLA-D риск заболевания составляет 12-20%, при одном общем гаплотипе - 5-7%, а в отсутствие общих с больным гаплотипов - всего 1-2 %. Среди белого населения общий риск для сибсов составляет 6%, если пробанд моложе 10 лет, и 3%, если возраст пробанда к моменту установления диагноза превышает 10 лет. Риск для потомства больных диабетом родителей равен 2-5% (более высокий, если болен отец). Для афроамериканцев этот риск в 1,5-2 раза ниже.
Смотрите также:
