Пути активации комплемента
Классический путь активации комплемента начинается после взаимодействия антиген-антитело с присоединения С1 (через C1q) к Fc-фрагменту - не связывающей антиген части молекулы антитела. Образовавшийся тройной комплекс при этом меняет свою конфигурацию, компонент С1s превращается в активный фермент С1-эстеразу.
Фиксировать C1q могут не только антитела, но и С-реактивный белок , реагирующий с углеводом микробной стенки. Уровень этого белка возрастает при некоторых воспалительных процессах . Таким образом, классический путь активации комплемента может начинаться и в отсутствие антител. К агентам, способным прямо (без участия антител) активировать С1, принадлежат некоторые бактерии, Mycoplasma, вирусные РНК, кристаллы мочевой кислоты, липидный компонент A бактериального эндотоксина и продукты тканевого распада (аgоптозные пузырьки и митохондриальные мембраны).
МСЛ-путь активации комплемента (путь активации комплемента с участием маннозосвязывающего лектина - МСЛ ). МСЛ, принадлежащему к коллектиновому семейству углеводсвязывающих белков, отводят важную роль в формировании врожденного неспецифического иммунитета; он обладает структурной гомологией с C1q. При взаимодействии с двумя МСЛ-ассоциированными сериновыми протеазами ( МАСП ) МСЛ связывается с остатками маннозы на поверхности бактерий и грибов и, подобно C1s, расщепляет С4 и С2, активируя тем самым каскад комплемента. Кининоподобный пептид, отщепляющийся от С2, непосредственно влияет на посткапиллярные венулы, повышая их проницаемость и вызывая отек тканей. Пептид С4а обладает слабой анафилатоксиновой активностью и, реагируя с тучными клетками , вызывает секрецию химических медиаторов аллергических реакций немедленного типа , включая гистамин . Позднее образующиеся на этом пути СЗа и С5а представляют собой более активные анафилатоксины, а С5а кроме того, играет роль хемоаттрактанта . Фиксация С4b создает возможность присоединения комплекса к нейтрофилам , макрофагам , В-лимфоцитам , дендритным клеткам и эритроцитам .
На следующем этапе происходит расщепление СЗ с образованием СЗb. Среди всех компонентов комплемента СЗ присутствует в наибольшей концентрации, и его активация - важнейший этап каскадного процесса. Расщеплению СЗ способствует СЗ-конвертаза классического пути (С42) или СЗ-конвертаза альтернативного пути (СЗbBb) пути . Фиксация СЗb обеспечивает присоединение комплекса антиген-антитело к клеткам, обладающим рецептором этого компонента ( рецептором комплемента 1, РК1 ), - В-лимфоцитам , эритроцитам и фагоцитам ( нейтрофилам , моноцитам и макрофагам ), что приводит к фагоцитозу . Без связывания СЗ с микроорганизмами нейтрофилы не проявляют фагоцитирующей функции в экспериментах in vitro. Развитие тяжелых гнойных инфекций у больных с дефицитом СЗ свидетельствует о неэффективности фагоцитоза и in vivo. Активность СЗb зависит от его расщепления фактором I (инактиватором СЗb) с образованием iC3b , который, связываясь с рецептором iC3b ( РКЗ ) на фагоцитах, способствует фагоцитозу. Дальнейшая деградация iC3b фактором I и протеазами приводит к появлению C3dg, а затем и C3d. Последний связывается с РК2 на В-лимфоцитах, играя роль костимулятора индуцируемой антигеном активации В-клеток.
Альтернативный путь активации комплемента . СЗb, образующийся по ходу классического пути, а также под действием протеаз нейтрофилов или свертывающей системы крови, активирует альтернативный путь комплемента. К тому же приводит и гидролизированная форма СЗ, образующаяся при спонтанной реакции нативного СЗ с молекулой воды; эта медленная реакция постоянно происходит в плазме. СЗb или гидролизированная форма СЗ связывается с любой находящейся поблизости клеткой или с фактором В . Связанный с СЗb фактор В (в плазме или на поверхности клеток) под действием фактора D (активного протеолитического фермента) расщепляется с образованием Bb. Комплекс СЗbВb обладает высокой СЗ-конвертазной активностью и через амплификационную петлю увеличивает образование СЗb. Пропердин , связываясь с СЗbВb, стабилизирует фермент и защищает его от инактивации фактором I и фактором Н .
Активации альтернативного пути способствуют некоторые "активирующие поверхности", фиксирующие СЗb. Например, тейхоевая кислота бактериальной стенки или эндотоксин защищают ферментативный комплекс СЗbВb от факторов I и Н. Такой поверхностью является и мембрана кроличьих эритроцитов, которая используется при исследованиях активности альтернативного пути комплемента в сыворотке крови. Эндотоксин in vivo модифицирует обычно "неактивирующие" клеточные поверхности, обеспечивая тем самым относительную защиту СЗbВb от инактивации. Это частично объясняет активацию комплемента у больных с грамотрицательной бактериемией. Сиаловая кислота , которая присутствует на поверхности микроорганизмов или клеток, повышая активность факторов I и Н, препятствует образованию СЗ-конвертазы альтернативного пути. В любом случае, по ходу альтернативного пути образуется значительное количество активного СЗ и соединений, обладающих качественно теми же биологическими свойствами, что и вещества, образующиеся при активации С142 ( рис. 191.1 ).
Смотрите также:
