Миелодиспластические синдромы: генетические нарушения
Хромосомные аномалии обнаруживаются у 40-60% больных миелодиспластическими синдромами. Хромосомные аномалии (затрагивающие хромосому 3q , хромосому 5q , хромосому 7q , хромосому 12р и хромосому 20q11-12 , а также трисомия по 8-й хромосоме ) являются вторичными. Несбалансированная транслокация между 1-й и 7-й хромосомами t(1;7)(p11;p11) , приводящая к частичной трисомии по длинному плечу 1-й хромосомы и частичной моносомии по длинному плечу 7-й хромосомы , может быть причиной вторичного миелодиспластического синдрома.
Точечные мутации и метилирование генов. Прогрессирование миелодиспластических синдромов у взрослых сопровождается мутациями генов семейства RAS , мутациями генов ТР53 и мутациями генов FLT3 (частота мутаций FLT3 при ОМЛ - см. табл. 25.1 ). Мутации гена FLT3, одни из самых частых при ОМЛ (у 35% пожилых больных), прогностически неблагоприятны.
Прогрессирование болезни сопровождается также нарастающим метилированием и выключением важнейших генов, регулирующих клеточный цикл, например геном CDKN2B . Этим геном кодируется белок p15(INK4B) , который в норме ингибирует циклин-зависимую киназную активность в периоде G1. Показано также, что при миелодиспластических синдромах блокируются пути передачи сигнала от эритропоэтина (особенно использующие фактор транскрипции STAT5 ), что может нарушать эритропоэз и приводить к анемии .
Синдром делеции 5q - особая болезнь с благоприятным прогнозом и низкой частотой трансформации в ОМЛ , которой болеют преимущественно женщины. Характерны макроцитарная анемия , умеренная лейкопения , нормальный или высокий уровень тромбоцитов , гиперплазия красного ростка , мегакариоциты с уменьшенной дольчатостью ядра ; бластоз в костном мозге не превышает 20%. Точки разрыва чаще всего располагаются в сегментах с 5q12-14 по 5q31-33 (проксимальная и дистальная точки разрыва). В 5q располагается много генов ростовых кроветворных факторов и их рецепторов, в том числе ИЛ и колониестимулирующих факторов . В сегментах 5q13-33 расположены гены ИЛ-З , ИЛ-4 , ИЛ-5 , ИЛ-9 , рецептора М-КСФ , белков Ras и интерферон-регулирующего фактора 1 . Делеции этих генов участвуют, по-видимому, в развитии синдрома делеции 5q.
Смотрите также:
